Главная страница
qrcode

Хроническая реакция __трансплантат против хозяина__. 3. Тактика терапии хронической ртпх


Скачать 139,5 Kb.
Название3. Тактика терапии хронической ртпх
Дата26.03.2019
Размер139,5 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаХроническая реакция __трансплантат против хозяина__.doc
ТипДокументы
#72489
Каталог

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»


ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Определение и патогенез.

2. Клиническая картина и диагностические критерии.

3.Тактика терапии хронической РТПХ


    1. Отсутствие тяжелых клинически значимых проявлений хронической РТПХ.

3.2 Наличие прогностически неблагоприятных симптомов хронической РТПХ.

3.2.1 Стандартная терапия

      1. Терапия второй линии. Отсутствие эффекта на стандартной терапии.

4. Иммуносупрессивные препараты, применяемые при стандартной терапии.
1. Определение и патогенез.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из наиболее частых и клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). РТПХ является следствием развития Одной из важнейших проблем отдаленного периода после ТГСК, существенно влияющей на качество жизни пациентов, является развитие хронической риммунологического конфликта между зрелыми донорскими Т лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками реципиента.

РТПХ делится на острую и хроническую. Острая РТПХ является в первую очередь аллоиммунным процессом и имеет характерные клинические проявления, как правило встречающиеся на ранних сроках после ТГСК.

Хроническая РТПХ – осложнение более позднего периода и ее патогенез несколько сложнее. Существует мнение о том, что хроническая РТПХ является поздней фазой острой и возникает в результате распознавания минорных антигенов, таким образом являясь аллоиммунным процессом. В тоже время есть многочисленные данные, свидетельствующие в пользу преимущественно аутоиммунного характера нарушений.

Современное представление о патогенезе хронической РТПХ выглядит следующим образом: 1) патологические Т-клетки созревают из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента, происходит дефект центральной негативной селекции; 2) вследствие дефекта регуляторных механизмов возникает активация и экспансия Т-клеток, распознающих и атакующих неполиморфные эпитопы; 3) иммуносупрессия и аллореактивность способствуют формированию аутореактивных клонов; 4) конечный эффект является результатом хронической антигенной стимуляции.

Большую роль в данном процессе играют донорские В-лимфоциты, которые презентируют антигены CD4+ Т-клеткам. Свидетельством тому является повышение фактора активации В-клеток (BAFF) при активации хронической РТПХ, В-клетки памяти начинают секрецию антител, воспаление и лимфопения усиливают секрецию BAFF. В организме пациента в данный период времени можно обнаружить аутоантитела.

Патологической основой хронической РТПХ являются: атрофия и сухость слизистых, лимфоцитарная деструкция экзокринных желез, избыточная продукция коллагена, склерозирование сосудистой стенки и всех тканей, поражение носит мультисистемный характер.

Таким образом, принято считать, что хроническая РТПХ – мультисистемное алло/аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции органов. Встречаемость данного осложнения составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Важными предрасполагающими факторами к развитию хронической РТПХ являются HLA-совместимость донора и пациента, наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента. Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно [AtkinsonK., HorowitzM.M., GaleR.P., etal. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64]. Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.
2. Клиническая картина и диагностические критерии.

Клинические проявления хронической РТПХ чрезвычайно многообразны [G.B. Vogelsang. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454]. Ранняя фаза поражения кожи напоминает плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Генерализованная склеродерма может привести к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Нередко развивается алопеция и происходит потеря ногтевых пластинок. Улучшение роста волос и возобновление функций потовых желез обычно свидетельствуют об улучшении в течении заболевания. Офтальмологические симптомы хронической РТПХ включают жжение, ощущение раздражения, фотофобию и боли в глазах. Даже в отсутствие клинических симптомов необходимо проверять сухость конъюнктивы и начинать заместительную терапию искусственной слезой по показаниям [Vogelsang G.B. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454]. Сухость в полости рта, чувствительность к приему кислой или острой пищи, нарастающие болевые ощущения, возникающие спустя 100 дней после трансплантации, также свидетельствуют в пользу развития хронической РТПХ [Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5]. Дисфагия, боль, постепенная потеря массы тела – симптомы хронической РТПХ с поражением пищевода [AkpekG., ChinratanalabW., LeeL., etal. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51). Первичные проявления хронической РТПХ могут имитировать прогрессирующий системный склероз, системную красную волчанку, плоский лишай, синдром Шегрена, эозинофильный фасциит, ревматоидный артрит и первичный билиарный цирроз. Отличительным признаком является редкое вовлечение в процесс пищевода и почек, столь характерное для множества аутоиммунных заболеваний. Для адекватной диагностики и исключения другой патологии целесообразно проведение дополнительных исследований, из которых особое значение отводится биопсии кожи и слизистых.
Таблица 1. Характерные признаки и диагностические критерии хронической РТПХ.

Орган или локали-зация

Диагностические

(достаточные для постановки диагноза хронической РТПХ)

Отличительные

(наблюдаемые при хронической РТПХ, но недостаточные для постановки диагноза)

Другие проявления


Общие

(для острой и хронической РТПХ)

Кожа

● пойкилодерма

● лихеноиды

● склеротические изменения

● склерозированные лихеноиды

● депигментация

● нарушение потоотделения

● эритема

● макуло-папулезная сыпь

● зуд

Ногти




● дистрофия

● вертикальная исчерченность

● лизис ногтевых пластинок

● Pterygium unguis

● симметричная потеря ногтевых пластинок







Волосяной покров




● возобновление алопеции с/без рубцеванием (спустя период роста волос после химиотерапии)

● шелушение, папуло-сквамозные участки

● истончение волос, обычно очаговое, жесткие и тусклые волосы (не связано с эндокринными и др. нарушениями),

● преждевременное поседение волос

ш

Ротовая полость

● лихеноидные проявления

● гиперкератозные бляшки

● ограничение открытия рта вследствие склеротических изменений

● ксеростомия

● мукоцеле

● атрофия слизистой

● псевдомембраны

● язвенное поражение





● гингивит

● мукозит

● эритема

● боль

Глаза




● схость, зуд, боли в глазах

● рбцующий конъюнктивит

● сухой кератоконъюнктивит

  • точечная кератопатия

● фотофобия

● периорбитальная гиперпигментация

● блефарит (эритема и отек век)




Гениталии

● лихеноиды

● рубцевание и стеноз влагалища


  • эрозии

  • трещины

  • язвы







ЖКТ

  • пищеводные спайки




  • экзокринная панкреотическая недостаточность




  • анорексия

  • тошнота

  • рвота

  • диарея

  • потеря веса

  • нарушение развития у детей




Печень










  • общий билирубин, ЩФв 2 р > нормы

● ALT или AST в 2 раза > нормы




Легкие

● облитерирующий бронхиолит, подтвержденный биопсией

  • облитерирующий бронхиолит, подтвержденный радиологически и тестами




  • BOOP




Мышцы, фасции, суставы

  • фасциит

  • тугоподвижность суставов или контрактуры вследствие склероза




  • миозит или полимиозит (проксимальная мышечная слабость; миалгии нехарактерны)




  • отек

  • судороги в мышцах

  • артралгия или артрит







Гемопоэз







  • тромбоцитопения

  • эозинофилия

  • лимфопения

  • гипо- или гипергаммаглобулинемия

  • аутоантитела (AИГА, ИТП)










Другие







  • выпоты в перикард или плевральную полость

  • асцит

  • периферическая нейропатия

  • нефротический синдром

  • миастения gravis

нарушения сердечной сократимости или кардиомиопатии









Различают незначительную, умеренную и выраженную степени хронической РТПХ. Оценка степени поражения проводится по шкале оценки хронической РТПХ (см.таблицу). Незначительная степень характеризуется вовлечением 1-2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах). Умеренная – вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо 3-х и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе). Выраженная – значительная дисфункция (3 балла в каждом органе), либо поражение легких (2 балла и более).

Таблица 2. Шкала оценки степени поражения при хронической РТПХ





Балл 0

Балл 1

Балл 2

Балл 3
















Шкалы:


Индекс Карновского (КPS)

Индекс Ланского (LPS)


 отсутствие симптомов или полная активность; (KPS or LPS 100%)

 наличие симптоматики, амбулаторное наблюдение, ограничение физической активности (ECOG 1, KPS or LPS 80-90%)

 наличие симптоматики, амбулаторное наблюдение, способность к самообслуживанию, >50% бодрствования вне постели (ECOG 2, KPS or LPS 60-70%)

 симптоматика, ограничение самообслуживания, >50% бодрствования в постельном режиме (ECOG 3-4, KPS or LPS <60%)
















Кожа

Клинические проявления:

  • пятнисто-папулезная сыпь

  • лихеноиды

  • папуло-сквамозные участки, ихтиоз

  • гиперпигментация

  • гипопигментация

  • кератоз

  • эритема

  • эритродермия

  • пойкилодерма

  • склеротические изменения

  • зуд

  • повреждение волос

  • нарушение структуры ногтей


% Вовлеченной площади кожных покровов (BSA)

 нет симптомов

<18% BSA с признаками заболевания но без склеротических изменений

 19-50% BSA или поверхностные склеротические изменения (не глубокие, возможность щипка)

 >50% BSA или глубокие склеротические изменения или нарушение мобильности, язвенные поражения, или выраженный зуд
















Полость рта

 нет симптомов

 незначительные симптомы с признаками заболевания но без значительного ограничения перорального приема пищи

 умеренные проявления с признаками заболевания и с частичным ограничением перорального приема

 выраженные симптомы с признаками заболевания и выраженным ограничением перорального приема
















Глаза


  • Тест Ширмера (мм):

  • >10

  • 6-10

  • <5

  • не сделан

 нет симптомов ееко

 легкая сухость, без нарушения ежедневной активности (ЕДА) (капли < 3 x раз в день) или асимптоматическое течение сухого кератоконъюнктивита

 умеренная сухость с частичным нарушением ЕДА (капли > 3 x раз в день), без нарушения зрения

 выраженная сухость со значительным нарушением ЕДА (специальные гели для обезболивания) или неспособность работать вследствие поражения глаз либо потеря зрения вледствие сухого кератоконъюнктивита
















ЖКТ

 нет симптомов

 дисфагия, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или диарея без значительной потери веса (<5%)

 симптомы ассоциированы с незначительной либо умеренной потерей веса (5-15%)

 симптомы ассоциированы со значительной потерей веса >15%, требуют нутритивной поддержки для обеспечения основных энергетических затрат либо дилатации пищевода
















печень


 нормальная функция

 повышен билирубин, ЩФ*, AST или ALT <2 x норм

 билирубин >3 mg/dl или билирубин, ферменты – 2-5 x норм

 билирубин или ферменты > 5 x норм
















Легкие***




ОФВ1



ФВД-

шкала

 нет симптомов

 ОФВ1>80%

или
ФВД=1-2

 незначительные симптомы (одышка при подъеме по лестнице)

 ОФВ1 60-79%

или
ФВД=3-5


 умеренные симптомы (одышка при ходьбе по плоскости)

 ОФВ1 40-59% или
ФВД=6-9

 выраженные симптомы (одышка в покое; требующая 02)
 ОФВ1 <39%

или
ФВД=9-12

















суставы и фасции

 нет симптомов

 легкая тугоподвижность рук или ног, нормальная или несколько сниженная активность движений (АД), не влияющая на ЕДА

 тугоподвижность рук или ног либо контрактуры суставов, эритема вследствие фасциита, умеренное снижение АД и от незначительного до умеренного ограничения ЕДА

 контрактуры со значительным снижением АД и выраженным ограничением ЕДА (невозможность обуться, завязать шнурки, застегнуть рубашку, одеться самостоятельно и т.д.)
















гениталии

 нет симптомов

 незначительные проявления при осмотре, без влияния на коитус и минимальный дискомфорт при гинекологическом обследовании

 умеренные проявления при осмотре, с незначительной диспареунией или дискомфортом при гинекологическом обследовании

 выраженные симптомы (стриктуры, лабиаагглютинация с язвенным поражением) и сильная боль при коитусе либо невозможность влагалищной пенетрации


* ЩФ может быть повышена у растущих детей, без отражения печеночной дисфункции


3.Тактика терапии хронической РТПХ


    1. Отсутствие тяжелых клинически значимых проявлений хронической РТПХ.

Комбинированная терапия с использованием блокаторов кальцинеурина и преднизолона.

1) Блокаторы кальцинеурина (Такролимус или Циклоспорин А назначают либо перорально, либо продленной 24-часовой инфузией). Дозы и особенности назначения препаратов представлены в разделе «Используемые иммуносупрессивные препараты».

  1. Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в течение 2 недель, в случае клинического улучшения – терапия постепенно отменяется после разрешения симптомов. Длительность отмены – минимум 6 недель.

Далее при отсутствии повторной манифестации РТПХ проводится постепенная отмена ингибиторов кальцинеурина (на 10% в неделю до полной отмены).
3.2 Наличие прогностически неблагоприятных симптомов хронической РТПХ.

К прогностически неблагоприятным симптомам относятся:

  • поражение более 50% кожных покровов,

  • наличие лейкоплакии,

  • тромбоцитопении менее 100 тыс/мкл,

  • повышения билирубина выше 30 мкмоль/л


3.2.1 Стандартная терапия

  1. Блокаторы кальцинеурина (Такролимус или Циклоспорин А назначают либо перорально, либо продленной 24-часовой инфузией). Дозы и особенности назначения препаратов представлены в разделе «Иммуносупрессивные препараты, применяемые при стандартной терапии».

  2. Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг

  3. Микофенолата Мофэтил (ММФ) в дозе 40 мг/кг.


При трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии хронической РТПХ длительность лечения должна составлять от 3 до 6 мес, редукция иммуносупрессии начинается с постепенной отменой стероидов, далее при отсутствии повторной манифестации РТПХ проводится постепенная отмена ингибиторов кальцинеурина (на 10% в неделю до полной отмены), последним отменяется ММФ – через месяц от окончания приема ингибироров кальцинеурина при отсутствии отрицательной динамики.


      1. Терапия второй линии. Отсутствие эффекта на стандартной терапии.

1) В случае инициального назначения Циклоспорина А, замена его на Такролимус.

2) Экстракорпоральный фотоферез. Используется только при изолированном поражении кожи. Данный метод терапии может быть проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение.

3) При массивном поражении соединительной ткани – дополнительная терапия мега-дозами трентала в течение 21 дня по следующей схеме: 1-й день – 200 мг, в дальнейшем ежедневная эскалация дозы на 100 мг до 1200 мг к 11-му дню, затем снижение дозы по той же схеме до достижения дозы 200 мг.

4. Иммуносупрессивные препараты, применяемые при стандартной терапии.
Блокаторы кальцинеурина: Циклоспорин А или Такролимус

Побочные эффекты

Блокаторы кальцинеурина назначают под контролем биохимических показателей крови, так как препараты обладают схожими характерными побочными действиями:

      • Почечная недостаточность

      • Электролитные нарушения, в частности нарушения обмена натрия, кальция, магния и фосфатов

      • Гипер/гипогликемия

Режим дозирования:

  • Циклоспорин А. Пероральный прием препарата начинается с дозы 3 мг/кг два раза в сутки (суммарная суточная доза – 6 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата, Циклоспорин назначается в дозе 2 мг/кг в сутки (продленная суточная инфузия в течение 24 часов). В дальнейшем доза препарата коррегируется в зависимости от концентрации препарата в крови и биохимических показателей, отражающих токсичность препарата. Измерение концентрации препарата в крови является обязательным условием его назначения для подбора адекватной дозировки. Терапевтическая концентрация Циклоспорина А - 100-400 нг/мл.

  • Такролимус. Пероральный прием препарата начинается с дозы 0,03 мг/кг два раза в сутки (суммарная суточная доза – 0,06 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата, Такролимус назначается в дозе 0,015 мг/кг в сутки (продленная суточная инфузия в течение 24 часов). В дальнейшем доза препарата коррегируется в зависимости от концентрации препарата в крови и биохимических показателей, отражающих токсичность препарата. Измерение концентрации препарата в крови является обязательным условием его назначения для подбора адекватной дозировки. Терапевтическая концентрация Такролимуса 5-15 нг/мл.


Мониторинг концентрации блокаторов кальцинеурина

Мониторинг концентрации проводится 1 раз в неделю либо минимум через 48 часов после модификации дозы, забор крови – всегда из периферической вены, при приеме внутрь – забор из ЦВК не ранее 48 часов после остановки инфузии: Т0 – остаточный уровень, Т2 (через 2 часа после приема) – пиковая концентрация.

Микофенолата мофэтил

Способ примненния: доза 40 мг/кг перорально – 3 раза в день.

Побочные эффекты:

  • миелотоксичность – снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов в общем анализе крови.

  • язвенное поражение кишечника



Кортикостероиды


Побочные эффекты:

  • риск развития вирусных и грибковых инфекций

  • метаболические нарушения (гипергликемия, глюкозурия)

  • электролитные нарушения (гипокалиемия, задержка натрия – отеки ног, гипертензия), контроль веса 2 раза в день, диуреза - каждые 6 часов, АД – каждые 4 часа

  • скелетно-мышечные нарушения (обратимая мышечная атрофия – ЛФК, протеиновая диета; остеопороз, асептический остеонекроз костей крупных суставов)

  • расстройства желудочно-кишечного тракта – риск язвенных осложнений (обязателен прием ингибиторов протонной помпы), повышение аппетита

  • трофические нарушения – кожная атрофия (формирование стрий), замедление репарации, пурпура – экхимозы

  • нейро-психические расстройства – возбужденность, эйфория, нарушения сна

перейти в каталог файлов


связь с админом