Главная страница

Лекция по дыхательной системе. Биохимия дыхательной системы


НазваниеБиохимия дыхательной системы
АнкорЛекция по дыхательной системе.docx
Дата28.01.2017
Формат файлаdocx
Имя файлаLektsia_po_dykhatelnoy_sisteme.docx
ТипДокументы
#9346
Каталогid182610772

С этим файлом связано 64 файл(ов). Среди них: Templan_3_Sem_med_ukr_15-16n_r.docx, Biokhimia_E_A_Stroev_Chast_3.pdf, Задачі на отруєння.docx, Templan_3_Sem_m-Ps_ukr_15-16n_r.docx, Biokhimia_E_A_Stroev_Chast_4.pdf, 6_Test_Your_Vocabulary_for_FCE_Intermediate.pdf, КЛАСИФІКАЦІЇ.docx и ещё 54 файл(а).
Показать все связанные файлы

БИОХИМИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Введение

Человек получает необходимую для жизни энергии при окислении моносахаридов, жирных кислот, глицерина и аминокислот кислородом воздуха. Поэтому для жизни необходимо постоянное поступление кислорода в организм. Кислород воздуха при вдохе поступает из окружающей среды в трахею, бронхи и в легкие, а затем в альвеолы и в кровь. Углекислый газ выводится через легкие и дыхательные пути в атмосферу. Дыхательные пути обеспечивают проведение, согревание, увлажнение и очистку вдыхаемого воздуха, а респираторный отдел легких осуществляет газообмен.
Газообмен

Газообмен происходит в альвеолах легких и представляет собой диффузию

углекислого газа из эритроцитов в альвеолы и кислорода из альвеол в кровь. Скорость диффузии газов определяется их парциальным давлением: pCO2 и pO2.

Углекислый газ может находиться в форме карбаниона (HCO3–) и растворенном состоянии в плазме крови, а также карбгемоглобина (HbCO2) в эритроцитах.

Карбанион образуется при спонтанной диссоциации угольной кислоты (H2CO3).

Направление реакции зависит от pCO2. Поэтому в периферических тканях, где высоко значение pCO2, реакция направлена в сторону синтеза угольной кислоты, а в легких из-за удаления CO2 при выдохе реакция направлена на образование углекислого газа и воды. Обратимое превращение молекулы углекислого газа и воды в угольную кислоту осуществляет фермент карбоангидраза. Карбоангидраза функционирует в эритроцитах, эндотелиоцитах и альвеоцитах I типа. Диффузия CO2 через мембраны альвеоцитов, эндотелиоцитов и эритроцитов осуществляется через водные каналы — аквапорины (AQP), поэтому для осуществления газообмена необходим постоянный ток жидкости через эти клетки. Наличие каналов для CO2 обусловливает высокую проницаемость клеток для этого газа, которая в 25 раз выше, чем для кислорода. Кислород пассивно диффундируют через фосфолипидные мембраны клеток.
Альвеолы

Стенка альвеол состоит из клеток нескольких типов. Альвеоциты I типа осуществляют газообмен, транспортируют ионы и воду. Альвеоциты II типа синтезируют и секретируют сурфактант, реабсорбируют ионы и воду. Альвеолярные макрофаги фагоцитируют бактерий, вирусы, разрушенные клетки и компоненты внеклеточного матрикса.
Альвеоциты I типа

Альвеоциты I типа имеют уплощенную форму и покрывают 95 % площади альвеол. Эти клетки осуществляют газообмен, не требующий затрат энергии, поэтому источником АТФ для этих клеток является анаэробный гликолиз. Альвеоциты I типа экспрессируют AQP1, облегчающий диффузию CO2. Плотные соединения альвеоцитов I типа обеспечивает асимметричное распределение мембранных протеинов и содержат ионоселективные каналы, которыми регулируют перенос ионов Na+ и Cl–. Проницаемость плотных соединений регулируется цитоскелетом и внутриклеточной концентрацией ионов Ca2+. Секреция осмотически активных ионов Na+ и Cl– способствует трансцеллюлярной диффузии воды через аквапорины.
Альвеоциты II типа

Главной функцией альвеоцитов II типа является реабсорбция ионов Na+ и Cl–. Такая работа требует больших затрат энергии, поэтому основным источником энергии для альвеоцитов II типа является процесс окисления глюкозы до CO2 и H2O в митохондриях с участием кислорода.

Вслед за ионами Na+ парацеллюлярно транспортируются ионы Cl–, а трансцеллюлярно посредством аквапоринов транспортируется вода. Альвеоциты II типа имеют кубическую форму и апикальную щеточную каемку. В щеточной каемке экспрессируется эпителиальный Na+- канал (ENaC), а в базолатеральной мембране — 3Na+/2K+-АТФаза. Альвеоциты II типа синтезируют и секретируют сурфактант.
Эпителиальный натриевый канал

Эпителиальный натриевый канал (ENaC, epithelial sodium channel) — Na+ -канал состоит из субъединиц α, β и γ. α-Субъединица синтезируются конститутивно. Синтез β- и γ-субъединиц регулируется транскрипционно альдостероном. ENaC обеспечивает пассивное проведение ионов Na+ в альвеоцит по градиенту концентрации. Канал открыт в почках и блокируется диуретиком амилоридом.
3Na+/2K+-АТФаза

3Na+/2K+-АТФаза осуществляет энергозависимое удаление Na+ через базолатеральную мембрану против градиента концентрации из цитоплазмы в интерстиций. 3Na+/2K+-АТФаза состоит из α и β- субъединиц. α-Субъединица конститутивна, а β-субъединица — регулируется на уровне транскрипции.

Скорость транспорта ионов через альвеоциты II типа определяется количеством ENaC и активностью 3Na+/2K+-АТФазы. Регуляция осуществляется на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Основными регуляторами транспорта ионов являются: адреналин, кортизол, альдостерон, супероксид (O2•−) и предсердный (атриальный) натрийуретический пептид (ANP).
Адреналин через β-адренорецепторы, сопряженные с аденилатциклазой, повышает продукцию цАМФ. цАМФ индуцирует быструю интернализацию ENaC в апикальную мембрану и 3Na+/2K+-АТФазы в базолатеральную мембрану, тем самым быстро увеличивая реабсорбцию Na+.
Кортизол и альдостерон через рецепторы минералокортикоидов регулируют скорость транскрипции мРНК субъединиц ENaC и 3Na+/2K+-АТФазы.
Предсердный натрийуретический пептид (atrial natriuretic peptide — ANP, atrial natriuretic factor — ANF, atrial natriuretic hormone — ANH, atriopeptin) синтезируется и секретируется при растяжении кардиомиоцитов предсердий и желудочков. Натрийуретический пептид через рецептор сопряженный с гуанилатциклазой стимулирует производство цГМФ. В свою очередь, цГМФ ингибирует встраивание молекул ENaC и 3Na+/2K+-АТФазы в апикальную и базолатеральную мембраны, соответственно.
Супероксид и гипоксия

Поскольку альвеоциты II типа содержат митохондрии, то при гипоксии, стимулирующей разобщение окисление и фосфорилирование, в клетках продуцируется супероксид (O2•–). Супероксид активирует ядерный фактор транскрипции NF-κB, который ингибирует транскрипцию мРНК α-субъединицы ENaC и β-субъединицы 3Na+/2K+- АТФазы. Таким образом, супероксид является функциональным антагонистом кортизола и альдостерона.
Сурфактант

Альвеоциты II типа синтезируют и секретируют поверхностно-активное вещество сурфактант. Молекулы сурфактанта содержат неполярную «головку» и полярные «хвосты». «Головки» молекулы сурфактанта направлены в сторону клеток, а «хвосты» — в просвет альвеолы. Сурфактант разрушает ассоциаты воды, снижает поверхностное натяжение и препятствует спаданию стенок альвеол. Синтез сурфактанта индуцируется кортизолом.

В состав сурфактанта входят протеины сурфактанта (SP) — SP-A, SP-B, SP-C и SP-D. Протеины SP-A и SP-D являются коллектинами, которые распознают поверхностные углеводы бактерий — остатки маннозы и N-ацетилглюкозамина. Бактерии «помеченные» протеинами SP-A и SP-D фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Таким образом, протеины сурфактанта SP-A и SP-D обеспечивают неспецифическую антимикробную защиту. Протеины SP-B и SP-C стабилизируют фосфолипидную пленку.

Синтез сурфактанта, субъединиц ENaC и 3Na+/2K+-АТФазы начинаются с 28 недели беременности, поэтому преждевременные роды для новорожденного обусловливают развитием синдрома дыхательной недостаточности. Этот синдром

обусловлен повреждением клеток легких свободными радикалами, а также накоплением жидкости в альвеолах.
Альвеолярные макрофаги

Альвеолярные макрофаги свободно перемещаются в полости альвеолам, но в основном концентрируются рядом с альвеоцитами II типа. Альвеолярные макрофаги экспрессируют индуцибельную NO-синтазу (iNOS). Синтез iNOS активируют IL-1, IL-10, клеточная стенка бактерий и их ДНК. iNOS продуцирует цитотоксичный оксид азота (NO), вызывающий гибель бактерий и опухолевых клеток.
Альвеолярный клиренс

Исходя из вышеописанных свойств клеток альвеол движение ионов и воды (альвеолярный клиренс) можно представить следующим образом: Альвеолы состоят из секретирующих ионы и воду (альвеоциты I типа) и реабсорбирующих ионы и воду (альвеоциты II типа) клеток. Секретируемая жидкость направляется от альвеоцитов I типа к альвеоцитам II типа, поэтому ингалируемые частицы пыли и бактерии попадая на этот поток жидкости перемещаются в направлении альвеоцитов II типа. Рядом с альвеоцитами II типа концентрируются альвеолярные макрофаги, которые фагоцитируются ингалируемые частицы и детрит. Избыток жидкости поступает в бронхиолы.
Дыхательные пути

Внутренняя поверхность дыхательных путей покрыта тонким слоем слизи. Слизь содержит растворенные в воде ионы Na+, Cl–, K+, Ca2+, муцины, сульфатированные протеогликаны, сурфактант, лизоцим, лактоферрин и секреторный IgA. Разные компоненты слизи синтезируются в разных отделах дыхательных путей и в респираторном отделе легких (вода, ионы, сурфактант), источником муцинов являются подслизистые железы.
Клиренс ингалируемых частиц

На клиренс ингалируемых частиц влияют:

● реология слизи;

● адгезивность слизи;

● биение ресничек реснитчатого эпителия.
Реология слизи

Реологические свойства (текучесть) слизи определяются соотношением между сульфатированными протеогликанами и концентрацией ионов Ca2+. Повышение содержания в слизи ионов Ca2+ снижает текучесть слизи. Синтез сульфатируемых протеогликанов регулируется ретиноевой кислотой, поэтому дефицит предшественника ретиноевой кислоты ретинола приводит к нарушению клиренса слизи, размножению бактерий и воспалению.
Адгезивность слизи

Адгезивность слизи прямо пропорциональна содержанию ионов Cl– и сурфактанта. Поверхностный эпителий тонко регулирует реологические и адгезивные свойство слизи благодаря избирательной реабсорбции ионов, секрецией сурфактанта и паракринной регуляции подслизистых желез.
Биение ресничек

Слизь постоянно перемешивается благодаря биению ресничек реснитчатого эпителия. Дыхательные пути следует рассматривать как реабсорбирующий участок (с максимумом реабсорбции в носоглотке), а респираторный отдел легких — как секретирующий. Поэтому направленный ток жидкости из нижних отделов в верхние обусловлен исключительно распределением секретирующих и реабсорбирующих элементов в нижних и верхних дыхательных путях.
Подслизистые железы

Подслизистые железы обнаруживаются в дыхательных путях содержащих хрящ. Они содержат клетки 4 типов: серозные клетки, мукоциты, поверхностные эпителиоциты и камбиальные клетки.
Серозные клетки

Фундальная часть железы представлена серозными клетками секретирующими ионы Cl– и Na+, воду, лизоцим, лактоферрин и секреторный IgA. Секреция начинается с открытия Cl–-канала дефектного при муковисцидозе (CFTR). Поступающий в просвет железы ионы Cl– обеспечивают трансэпителиальную разность потенциалов для парацеллюлярного транспорта ионов Na+. Вода поступает в просвет железы трансцеллюлярно.

Функция CFTR не ограничивается транспортом ионов. CFTR регулирует синтез и секрецию серозными клетками сульфатированных протеогликанов. Степень сульфатирования также определяется ретиноевой кислотой. Серозные клетки секретируют фермент лизоцим, расщепляющий клеточную стенку бактерий, и гликопротеин лактоферрин, связывающий ионы железа. Ионы железа появляются в слизи при разрушении эпителиоцитов и бактерий, а поскольку свободное железо токсично для клеток, то лактоферрин необходим для его нейтрализации.
Мукоциты синтезируют муцины, конденсированные с ионами Ca2+. Секреция муцинов регулируется CFTR. Таким образом, Cl–-канал CFTR сочетает в себе свойства анионного канала и внутриклеточного регулятора. CFTR активируется в ответ на внутриклеточный синтез цАМФ и повышение концентрации ионов Ca2+ в клетке.
Поверхностные эпителиоциты

Фенотипически сходны с альвеоцитами II типа. Поверхностные эпителиоциты экспрессируют ENaC, 3Na+/2K+-АТФазу и ферменты синтеза сурфактанта.

Поверхностный эпителий регулирует ионный состав слизи, паракринно регулирует секрецию подслизистыми железами и выполняет иммуномодулирующую функцию.
Неспецифические элементы противовирусной защиты

Помимо бактерий, против которых направлены выше перечисленные факторы защиты, дыхательная система вообще и эпителий дыхательных путей в частности из-за своего стратегического положения постоянно контактирует с вирусами. Поэтому эволюцией выработались универсальные механизмы противовирусной защиты, к которым относятся система цитокинов RANTES и интерферона-γ.
RANTES (пер. с англ. Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and

Secreted — цитокин регулируемый при активации, экспрессируемый и секретируемый нормальными T-лимфоцитами, chemokine (C-C motif) ligand 5, CCL5) секретируется многими эпителиоцитами (в том числе и поверхностным эпителием бронхов) при инфицировании вирусом. В норме эпителиоцит постоянно синтезирует мРНК RANTES и RANTES-РНКазу, поэтому синтеза белка RANTES не происходит. При инфицировании эпителиоцита вирусные белки РНК-содержащих респираторных вирусов блокируют РНКазы и мРНК RANTES транслируется в секретируемый гликопротеин RANTES, привлекающий Т- лимфоциты. Таким образом, регулируемый на посттранскрипционном уровне белок RANTES информирует иммунную систему о внедрении вируса еще до начала его репликации. Синтез и секрецию RANTES блокируют глюкокортикоиды.
Интерферон-γ (IFN-γ)

Гликопротеин IFN-γ секретируется многими иммунными клетками, а также

эпителием бронхов, инфицированным вирусом. Синтез IFN-γ регулируется на уровне транскрипции, а его секреция начинается одновременно с началом репликации вируса. IFN-γ индуцирует синтез и экспрессию на клеточной мембране соседних неинфицированных эпителиоцитов молекул клеточной адгезии (ICAM-1), синтез iNOS, а также множества интерлейкинов и белков теплового шока. Эта реакция обеспечивает защиту неинфицированных эпителиоцитов и адгезию Т-лимфоцитов. Некоторые парамиксовирусы для обхождения системы IFN-γ синтезируют белки сходные с IFN-γ. Такой вирусный белок (при соответствующей генетической предрасположенности у человека) чрезмерно активирует сигнальный каскад IFN-γ, нарушает адаптацию эпителиоцитов и неправильную дифференцировку стволовых эпителиальных клеток с формированием провоспалительного фенотипа, при котором доля реабсорбирущих/иммуномодулирующих поверхностных эпителиоцитов снижается, а доля секретирующих/ провоспалительных слизистных и серозных клеток возрастает. Такое перепрограммирование фенотипа эпителия способно вызвать гиперреактивность бронхов и бронхиальную астму.
Особенности инактивации активных форм кислорода в дыхательной системе

Неизбежность контакта легочной ткани с кислородом обусловливает необходимость продукции антиоксидантных ферментов. При этом в легких синтезируются и функционируют особые внеклеточные (экстрацеллюлярных) изоформы антиоксидантных ферментов — эцСОД и эцГП. эцСОД нейтрализуют активные формы кислорода в стенке дыхательных путей и альвеол, а эцГП — в сурфактанте и бронхиальной слизи. ЭцСОД экспрессируется в эпителии бронхов, эндотелии сосудов легких, альвеоцитах 2 типа и альвеолярных макрофагах. ЭцСОД связана с экстрацеллюлярным матриксом сосудов, дыхательных путей и стенок альвеол. Особенностью эцСОД является наличие особого гепарин- связывающего участка богатого лизином и аргинином. Гепарин- связывающий участок обеспечивает фиксацию эцСОД в межклеточном матриксе. При воспалении протеолитические ферменты лейкоцитов и макрофагов отщепляют гепарин- связывающий участок эцСОД, что снижает способность легочной ткани инактивировать активные формы кислорода и усиливает повреждение.

Основными источниками эцГП являются эпителиоциты бронхов и макрофаги. эцГП является растворимым белком и физиологическим компонентом слизи бронхов и сурфактанта респираторного отдела легких, где нейтрализует активные формы кислорода.
Матриксные металлопротеиназы в легких

Контакт легочной ткани с поллютантами и инфекционными агентами обусловливает повышенное образование свободных радикалов и/или недостаточную их инактивацию. Такой оксидативный стресс вызывает активацию особых металлсодержащих ферментов матриксных металлопротеиназ (ММП). Активация

ММП свободными радикалами осуществляется прямым действием супероксида на аллостерический центр фермента и активацией факторов транскрипции NF-κB, повышающего транскрипцию генов ММП. Матриксные металлопротеиназы в качестве кофактора содержат ион цинка (Zn2+). ММП обеспечивают свободнорадикальное расщепление компонентов внеклеточного матрикса — коллагена, эластина и др.

Повышение активности ММП приводит к адаптивной перестройки внеклеточного матрикса легочной ткани и в физиологических условиях способствует формированию альвеол (альвеологенез) в первые недели жизни новорожденного, а в патологических условиях вызывает деструктивное расплавление легочной ткани с образованием патологических расширений в альвеолах, бронхиолах и бронхах. Нарушение нормальной структуры легочной ткани обусловливает нарушение клиренса жидкости в альвеолах и бронхах, задержке инфекционных агентов в образованных полостях и хронизации воспаления. Этот феномен лежит в основе затяжных пневмоний и бронхоэктатической болезни.

перейти в каталог файлов
связь с админом