Главная страница
qrcode

Книга Базовая нефрология и острое повреждение почек


НазваниеКнига Базовая нефрология и острое повреждение почек
АнкорPerevod.docx
Дата30.09.2018
Размер0,86 Mb.
Формат файлаdocx
Имя файлаPerevod.docx
ТипКнига
#55112
страница1 из 2
Каталог
  1   2


Книга «Базовая нефрология и острое повреждение почек»

3 глава. Влияние преждевременных родов на почки

Mary Jane Black, Megan R. Sutherland and Lina Gubhaju

Отделение анатомии и эволюционной биологии, Университет Монаш, Австрия

  1. Вступление

Преждевременные роды – лидирующая причина смертности и заболеваемости в неонатальном периоде и в детском возрасте в целом. За последние два десятилетия частота преждевременных родов и выживаемости недоношенных детей возросла, в частности среди детей рожденных ранее 25 недели гестации, имеющих в настоящее время 80% шансов на выживание. Преждевременными называются роды, случившиеся ранее 37 недели гестации; родившихся детей подразделяют на «ранорожденных» (или умеренно недоношенные) (роды между 32 и 37 неделей гестации), рожденных с очень низкой массой тела ( рожденные ранее 32 недели) и рожденных с экстремально низкой массой тела (роды ранее 28 недели).

Из-за незрелости органных систем к моменту рождения, у недоношенных детей выявлено повышение риска развития нескольких постнатальных нарушений, включающих почечную недостаточность и ,в тяжелых случаях, потерю функции почек; смертность среди данной группы детей очень высока. Также существуют доказательства, что преждевременные роды неблагоприятно влияет на нефрогенез ( процесс формирования нефронов) в развивающейся почке; в этом случае существует потенциальный риск не только неблагоприятного эффекта на почечную функцию в раннем постнатальном периоде, но и повышение риска заболеваний почек в дальнейшей жизни. Безусловно, существует множество исследований, связывающих снижение количества нефронов в раннем детстве с гипертензией и восприимчивостью к вторичным инфарктам почек во взрослом возрасте. В данном контексте существуют эпидемиологические исследования, доказывающие связь преждевременных родов с повышенным артериальным давлением во взрослом возрасте. Данные состояния могут быть связаны со снижением количества нефронов при преждевременных родах.

В данной главе мы обозреваем современные знания о влиянии преждевременных родов на нефрогенез в развивающейся почек, а также постнатальную функцию почек.

  1. Влияние преждевременных родов на нефрогенез.

Человеческая почка развивается из листка мезодермальной ткани ( известной как нефрогенный тяж/хорда), которая находится по задней поверхности брюшной полости по обеим сторонам от первичной аорты. Развитие почки включает в себя стадии формирования пронефроса и мезонефроса (предпочка) и метанефроса ( собственно почка). Формирование метанефроса начинается примерно на 5 неделе гестации с прорастания мочеточниковых ростков от Вольффианова протока. Последующие события включают внедрение тканей мезенхимы метанефроса в мочеточниковые ростки, мезенхимы метанефроса, основным моментом которой является дихотомическое разделение мочеточниковых ростков и формирование нефронов на их концах. Формирование функциональной единицы, нефрона, начинается примерно на 9 неделе гестации.

Как показано на рисунке 1, нефрогенез в человеческой почке не завершен на сроке 34-36 недель гестации с преимущественным образованием нефронов в течение третьего триместра (от 20 недели гестации). У детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела нефрогенез еще продолжается к моменту рождения и продолжается во внеутробном периоде. Значит необходимо понимать как преждевременные роды влияют на развивающуюся почку и, в частности, влияют на нефрогенез.


5 неделя Нефрогенез начинается

9 неделя Начинается формирование нефронов

Примерно с 20 недели

Нефрогенез стремительно ускоряется

36-36 неделя

Нефрогенез завершен

Новые нефроны с этого момента не образуются

Зачатие

Преждевременные роды

С 23 и 37 недели

Доношенная беременность 37-42 неделя


Рисунок 1. Схема развития почки человека в процессе беременности. Нефрогенез происходит быстрее всего как раз в период возможного рождения недоношенного ребенка.

На сегодняшний день, существует несколько исследований оценивающих влияние преждевременных родов на нефрогенез. In vivo (исследование на организме) клинические исследования включали ультразвуковое исследование почек и магнитно-резонансную томографию (МРТ) для оценки размеров почек и степени формирования нефронов. Однако, данные исследований должны оцениваться с осторожностью. Несмотря на то, что размер почек является неплохим показателем количества нефронов, данный показатель может не быть достоверным у недоношенных детей, размер почек у которых зависит от клубочковой и канальцевой гипертрофии и увеличения массы интерстиция из-за возросших в постнатальном периоде функциональных потребностей. Следовательно, зачастую очень сложно делать предположения основываясь на такие параметры как размер почек. В данном смысле патологоанатомическое исследование умерших недоношенных новорожденных более информативно отвечает на вопрос преждевременные роды влияют на структуру почечной ткани и количество сформировавшихся клубочков. К счастью, тщательно контролируемые экспериментальные исследования на человекоподобных приматах демонстрируют сопоставимые результаты по влиянию преждевременных родов на нефрогенез и общее количество сформировавшихся нефронов.

    1. Клинические in vivo исследования

В таблице 1 суммированы главные in vivo клинические исследования, целью которых было определение влияния преждевременных родов на длину и объем почек. Кроме того, результаты исследований о связи преждевременных родов и изменений размеров почек противоречивы. Однако очень трудно проводить сравнение между различными исследованиями из-за различий во времени проведения и несопоставимости контрольных групп, использованных для исследования.

В процессе установления нормального роста почечной ткани у недоношенных новорожденных в одном из исследований под руководством van Venrooji и соавт (2010) оценивалась длина и объем почек у 30 недоношенных новорожденных (срок гестации составил23,6-30,6) на 1, 4 и 8 неделе постнатального развития с помощью ультразвукового исследования. Значимая корреляция была найдена между усредненными размерами почек (длина и объем) с массой тела и возрастом. Исследование также не обнаружило значимой разницы в увеличении показателей с возрастом между экстремально низкой массой тела (<1 кг, срок гестации 23,6-27,1 недель) и очень низкой массой тела (1-1,5 кг, срок гестации 26,1-30,6 недель). В другом исследовании Huang и соавт сравнивали постнатальный рост почек у недоношенных новорожденных с ростом почки in utero (внутриутробно) у контрольной группы (28-40 недель гестации). Объем почек измерялся у 56 недоношенного ребёнка в постнатальном периоде между 14 и 96 днями жизни. В контрольной группе объем почек оценивался в течение 48 часов после рождения. Объем почек у недоношенных детей в постконцептуальном возрасте ( суммируемый срок гестации и постнатальный возраст) равный или менее 31 неделе гестации был значимо больше чем в контрольной группе, в то время как у недоношенных детей с постконцептуальным возрастом более 31 недель гестации были значимо меньшие объемы почек по сравнению с контрольной группой. У недоношенных младенцев размер почек бы увеличен, по-видимому, является показателем ответа неонатальной почки на возросшие функциональные потребности. Однако, в этом случае остается неясным почему ответ почек различается у недоношенных детей старше 31 недели гестации постконцептуального возраста имели объем почек значимо меньше чем в контрольной группе. Другое исследование, выполненное Kent и соавт (2009) проводилось МРТ с оценкой объема почек и объема почек относительно массы тела у недоношенных с ЭНМТ (25028 недель гестации) с контрольной группой доношенных детей. Объем почек у недоношенных младенцев был измерен при достижении ими полного срока гестации (37-40 недель) и в течение первых 4 недель жизни у доношенных детей контрольной группы. Любопытно, что данное исследование не показало различий между двумя группами.

Исследования, проведенные на недоношенных новорожденных, детях и взрослых были более последовательными и наглядно демонстрируют снижение размеров почек (относительно размеров тела) по сравнению с контрольной группой доношенных детей. Впервые Shmidt и соавт (2005) было сообщено о значительном уменьшении объема почек у недоношенных детей ( рожденных менее 37 недель) в 3 месяца скорректированного возраста в сравнении с 3-месяцными доношенными детьми. Кроме того, недоношенные дети в 18 месячном возрасте скорректированного возраста имели меньшие в поперечнике почки по сравнению с доношенными детьми, по-видимому, это связано с уменьшением клубочковой генерации. В наиболее исчерпывающем на сегодняшний день исследовании, посвященном развитию почек у недоношенных детей (включено 466 детей от 3 месячного возраста до 2х лет), Drougia и соавт (2009) продемонстрировали, что длина почки была существенно снижена у недоношенных новорожденных не соответствующих к сроку гестации (28-34 недели), в сравнении с рожденными в срок детьми. В дополнении, Kwinta и соавт (2011) доложили, что у 6,7 летних детей снижен абсолютный и относительный объем почек среди тех, кто родился с ЭНМТ (26-29 недель гестации) по сравнению с детьми, рожденными в срок. Кроме того, дети с ЭНМТ (масса тела <1кг, 26,3-27,7 недель гестации) в схожей возрастной группе (5-6 лет) имели статистически значимое уменьшение правой и левой почек по сравнению с детьми с ОНМТ (масса тела 1-1,5 кг, 29,9-31,3 недель гестации) (Zaffanello и соавт, 2010). Это единственное исследование на сегодняшний день, демонстрирующее значимые различия в размерах почек из-за тяжести состояния и незрелости к моменту рождения.

По нашим данным, существует одно исследование, на сегодняшний день, оценивающее размеры почек у недоношенных детей и взрослых. В данном исследовании, 20 летние люди, родившиеся недоношенными (менее 32 недель гестации) имели достоверно меньшие абсолютные и относительные длину и объем левой почки в сравнении с 20 летними людьми рожденными в срок, различие было значимым только в группе девочек. (Kiejzer и соавт, 2010).

Автор/год

Гестационный возраст в неделях

Возраст исследуемых

Группы исследования

Результаты по размерам почек

Huang (2007)

24-36

14-96 дней

Недоношенные (n=56)

Контроль (n=44)

Относительно больший объем у недоношенных <31 недели ПКВ, относительно меньший объем у недоношенных >31 недель ПКВ

Van Venrooj (2010)

23-30

1, 4, 8 недель

ЭНМТ (n=17), ОНМТ (n=16)

Нет различий в объеме и длине

Kent (2009)

25-28

37-40 недель (корректированный возраст)

Недоношенные (n=17)

Доношенные (n=13)

Нет различий в объеме

Drougia (2008)

28-41

36 и 40 недель (корректированный возраст) 3, 6, 12 и 24 месяца

Недоношенные 28-34 недель (МГВ: n=100, СГВ: n=54) Недоношенные 34-36 недель (МГВ: n=80, СГВ: n=61)

Доношенные (СГВ:n=90, МГВ:n=81)

Меньшая длина правой почки у недоношенных МГВ 28-34 недель по сравнению с СГВ контрольной группой в постнатальном периоде

Shmidt (2005)

<37

40 недель, 3 и 18 месяцев

Недоношенные (n=59)

Доношенные (n=801)

Относительно меньшие объемы в 3 и 18 месяцев

Zaffanello (2010)

26-31

5-6 лет

ЭНМТ (n=36)

ОНМТ (n=43)

ЭНМТ – объем уменьшен (Правая, левая, общий)

ЭНМТ – меньшая длина (Правая и левая)

Kwinta (2011)

26-29

6-7 лет

ЭНМТ (n=78)

Доношенные (n=38)

ЭНМТ – меньший объем

Rakow (2008)

<32

9-12 лет

Недоношенные (n=33)

Доношенные (n=37)

Уменьшен абсолютный объем, нет существенных различий при перерасчете на общую поверхность тела.

Rodriguez-Soriano (2005)

23-35

6-12 лет

Недоношенные (n=27)

Длина и объем укладываются в норму, отсутствует группа сравнения

Keijzer-Veen (2010)

<32

20 лет

Недоношенные МГВ (n=22)

Недоношенные СГВ (n=29)

Доношенные СГВ (n=30)

Уменьшена длина и объем у недоношенных (МГВ и СГВ) группа девочек в сравнении с доношенными детьми

Таблица 1. Ведущие исследования, оценивающие размеры почек (длину и объем) у недоношенных новорожденных, детей и взрослых (ПКВ – постконцептуальный возраст, ЭНМТ – экстремально низкая масса тела, ОНМТ – очень низкая масса тела, маленький для гестационного возраста, соответствующий гестационному возрасту)

2.2 Патологоанатомическое исследование людей.

Имеется три опубликованных патологоанатомических исследования людей (не отдельных наблюдений) которые оценивали влияние преждевременных родов на постнатальный нефрогенез (Rodriguez и соавт 2004, Faa и соавт 2010, Sutherland и соавт 2011). Так как части почки, выбираемые для исследования, не являются унифицированными, стереологический метод не может быть правильно применен. В данных условиях лучевой метод оценки медуллярных клубочковых генераций (Hinchliffe и соавт 1992) (также известный как лучевое клубочковое исследование или оценка клубочковых генераций) является полезной техникой оценки зрелости почечной ткани и потенциального нефрогенеза. Данная методика заключается в подсчете всех развивающихся клубочков, различимых на поверхности гистологического препарата при лучевой микроскопии. Клубочки подсчитываются от наружной к внутренней стороне почечной коры. Важно отметить, что в наших исследованиях мы обнаружили стойкую корреляцию между числомклубочковых генераций и количеством нефронов, которая помогла определить правильность техники (Sutherland и соавт 2011).

В одном из первых патологоанатомических исследований, сопровождавшихся подсчетом радиальных клубочков в почках детей с экстремально низкой массой тела ( 56 новорожденных) было сопоставлено с 10 доношенными детьми (Rodriguez и соавт 2004). Число радиальных клубочков по результатам было значительно снижено у недоношенных детей, однако, так как многие недоношенные дети появились на свет с внутриутробной задержкой развития, становится затруднительным оценивать влияние преждевременных родов в данном исследовании. В небольшой работе Faa и соавт (2010) было показано значительное снижение числа радиальных клубочков и обозначена индивидуальная вариативность по количеству клубочковых генераций среди почек недоношенных детей в сравнении с доношенными. В данном исследовании 8 плодов человека, 12 недоношенных новорожденных и 3 доношенных младенца были изучены; однако неясно имели ли эти новорожденные задуржку внутриутробного развития.

Как следствие данных исследований, мы в недавнем времени предприняли исследование, посвященное изучению почек при патологоанатомическом исследовании 28 недоношенных детей и 32 доношенных ребенка в качестве контрольной группы (Sutherland и соавт 2011). Группа недоношенных детей включала 6 младенцев которые достоверно имели задержку внутриутробного развития (ЗВУР). Важно отметить, что анализ, сравнивающий задержку развития и отсутствие задержки не продемонстрировал изменения в размерах почек, кроме того результаты ограничены малой выборкой детей со ЗВУР. В отличие от исследований, проведенных ранее, мы обнаружили усиление нефрогенеза у недоношенных новорожденных, продемонстрированное увеличением количества клубочковых генераций, уменьшение ширины нефрогенной зоны ( предположительно ранняя остановка нефрогенеза в постнатальном периоде) и снижение пропорционального соотношения клубочков в незрелой почке по сравнению с доношенными детьми контрольной группы. Более того, основная почечная корпускулярная область при поперечном сечении была достоверно больше у недоношенных детей. В частности, почки недоношенных детей имеют больший процент структурно ненормальных клубочков по сравнению с контрольной группой, в которой данный показатель составляет 13,7%. Эти ненормальные клубочки имеют расширенную капсулу Боумена и уменьшенные клубочковые пучки. Факторы, ассоциированные с развитием ненормальных клубочков до сих пор неясны и это важная область для будущих исследований.

2.3.Исследования на приматах и животных

Нами было показано, что бабуины – идеальные для исследований развития почки, поскольку, онтогенетически, почка очень сильно совпадает с человеческой (Gabhaju и Black 2005). Схожий с человеком нефрогенез у бабуинов начинается примерно с 30 недель гестации (Hendrickx и соавт 1971) и останавливается преимущественно в конце гестации на 175 дне (доношенность = 185 дней) (Gubhaju и Black 2005). Сходство отмечается и в количестве нефронов по сравнению с почкой человека, мы обнаружили, что общее количество нефронов составляет 193Ю983-334Ю316 у доношенных детенышей бабуинов.

В сообществе с исследователями из Юго-Западного Центра Биомедицинских исследований (Сан Антонио, Техас, США) мы изучали почки плодов бабуинов, которые были преждевременно рождены и вентилировались после рождения в отделении реанимации новорожденных (ОРИТН) в схожих условиях, что и человеческие недоношенные дети (Gubhaju и соавт 2009). Эти, преимущественно, соответствующие сроку гестации бабуины были рождены экстремально недоношенными (125 дней гестации); что соответствует примерно 27 неделям гестации у людей. После рождения все недоношенные младенцы были интубированы, получили 100мг/кг сурфактанта (препарат Сурванта предоставлен Ross Products, Колумбия, OH) и вентилировались с помощью лимитированных по давлению неонатальных вентиляторов. Все недоношенные новорожденные также получали лечение ампициллином и гентамицином в первые 7-10 дней жизни (Thompson и соавт 2004)ю Затем дозировки антибактериальных препаратов были скорректированы в случаях клинически предполагаемов инфекции. После рождения, новорожденные бабуины вентилировались в ОРИТН до максимального возраста в 21 день.

В этой модели, объем почек, количество нефронов и размер почечной капсулы отслеживались с использованием беспристрастной стереологии, золотого стандарта измерения количества нефронов (Bertram 2001, Sutherlandи соавт 2011). Одной из наиболее значимых находок в исследованиях на негуманойдных приматах было отчетливо доказанное продолжение нефрогенеза во внеутробном развитии после преждевременных родов. Это было структурное доказательств продолжения нефрогенеза вне коркового вещества почки (ответвление уретерального ростка метанефральной мезенхимы и S-образных телец и телец Комма), это сочеталось со значимым увеличением количества клубочковых генераций и числа нефронов в постнатальном периоде после 21 дня (Gubhaju и соавт 2009). Более того, масса почки и объем относительно массы тела была значительно выше у недоношенных новорожденных бабуинов по сравнению с соответствующей сроку гестации контрольной группы; что так же было показано в исследованиях на людях (Huang 2007). Это было значительное уменьшение в клубочковой плотности (количество клубочков/ грамм почечной такни) в почках недоношенных новорожденных бабуинов по сравнению с контрольной группой, что предположительно связано с нарушением развития почки и потенциального увеличения массы тубулярного компонента.



Рисунок 2. Показательная микрофотография гистологического препарата почки недоношенного бабуина показаны ненормальные гломерулы в наружном корковом веществе почки; эти морфологически незрелые гломерулы имеют уменьшенные клубочковые пучки и увеличенные капсулы Боумена. Шкала = 100 нм.

Сходные показатели патологоанатомических исследований людей, морфологически ненормальные гломерулы были также найдены в почках недоношенных новорожденных бабуинов; более чем 18% клубочков изменены (Рисунок 2). Большые пропорции ненормальных гломерул были обнаружены только в тех почках недоношенных бабуинов, где гестационный контроль соотношения ненормальных клубочков был незначительным. Ненормальные клубочки были обнаружены только на поверхности наружного коркового вещества в незрелой почке, предположительно эти клубочки были сформированы недавно (возможно они сформировались уже во внеутробном периоде развития) и находятся «в зоне риска». Далее иммуногистохимическое исследование показало что ненормальные клубочки были плохо васкуляризированы (кровоснабжены) (недостаток эндотелиального клеточного фактора, CD31, иммунный статус) Дополнительно , иммунный статус с маркером подоцитов, WT-1, показало что ненормальные клубочки находились в незрелой стадии развития с формированием в клубочковых пучках WT-1 позитивных клеток окружающих остальные недифференцированные клетки. Важно отметить, что там находились большое количество париетальных эпителиальных клеток, окружающих капсулу Боумена; предшествующие исследования на людях докладывали схожую морфологию безканальцевых клубочков (Gibson и соавт 1996, Bariety и соавт 2006). Если ненормальные клубочки в незрелой почке являются безканальцевыми – они никогда не будут функционировать. Дальнейшие исследования требуют разбора данного явления. Разумеется, большое соотношение нефункционирующих клубочков в незрелой почке очевидно приведет к ухудшению функции почек и в периоде новорожденности и в последующей жизни (из-за снижения массы функционирующих нефронов).
  1   2

перейти в каталог файлов


связь с админом