Главная страница

Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых


Скачать 319,13 Kb.
НазваниеЛечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых
Анкор001.pdf
Дата24.02.2017
Размер319,13 Kb.
Формат файлаpdf
Имя файла001.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#15979
страница1 из 3
Каталогid65398586

С этим файлом связано 48 файл(ов). Среди них: Klinicheskaya_fizioterapiya_v_otorinolaringolog.pdf, Dovgal.pdf, Dolgov_i_dr_-_Laboratornaya_diagnostika_muzhskogo.pdf, Atlas_EKG_150_klinicheskikh_situatsy_Dzhon_Khem.pdf, Bmedicine_V_poiskakh_zabvenia_Vsemirnaya_istoria_narkotikov.pdf, Bmedicine_Grammatika_latinskogo_yazyka_Sobolevskiy_S_I.pdf и ещё 38 файл(а).
Показать все связанные файлы
  1   2   3

1
Annu. Rev. Med. 2005. 56:425–42 doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104644
Copyright 2005 by Annual Reviews. All rights reserved
ЛЕЧЕНИЕ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ
ПУРПУРЫ У ВЗРОСЛЫХ
Перевод аспиранта кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО
А.О. Туаева
Douglas B. Cines and Robert McMillan
1Departments of Pathology and Laboratory Medicine and Medicine, Hospital of the
University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104;
email: dcines@mail.med.upenn.edu
2The Scripps Research Institute, La Jolla, California 92037; email: mac.mcmillan@att.net
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА тромбоцит, кровотечение, аутоантитела, спленэктомия.
АБСТРАКТ
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
(ИТП) является гематологической патологией, которая проявляется иммунно-опосредованной тромбоцитопенией.
Данный диагноз является правомерным, если на основании сбора анамнеза, физикальных и лабораторных исследований исключены все другие состояния, приводящие к тромбоцитопении.
Лечение преследует цель поднять уровень тромбоцитов до уровня, обеспечивающего адекватный гемостаз. Течение заболевания, как правило, хроническое, однако встречаются различные варианты, и большинство пациентов со временем достигают приемлемого уровня тромбоцитов даже без лечения. Тем не менее, у части больных заболевание протекает тяжело и бывает рефрактерным к лечению, приводя к высокой смертности.
Данная статья сфокусирована на лечении первичной ИТП у взрослых. Мы обсуждаем критерии лечения, роль спленэктомии и терапевтических подходов, рассматриваем их побочные эффекты, а также лечение ИТП во время беременности.
ВВЕДЕНИЕ Идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – это заболевание, манифестирующее иммуно-опосредованной тромбоцитопенией
[1-3]
Точная инцидентность неизвестна, однако ежегодно в США и Европе регистрируется около 50-100 новых случаев на миллион человек, дети и взрослые составляют примерно одинаковое количество
[2,4]
ИТП детского возраста отличается от ИТП взрослых по патогенезу, дифференциальной диагностике и лечению. Также существенные различия существуют между изолированным заболеванием (первичная ИТП) и заболеванием, развившимся на фоне предрасполагающих состояний (вторичная ИТП). В этом разделе мы фокусируем внимание на первичной ИТП взрослых. Обзоры, посвященные вторичной и детской ИТП, читатель может найти в других источниках
[1,2,5]
. Практические рекомендации, касающиеся ИТП, могут публиковаться
Американским Обществом Гематологии (
the American Society of Hematology)
[6]
и британским комитетом стандартов в гемотологии (
British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force)
[7]
ПАТОГЕНЕЗ У 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны антителами- иммуноглобулинами класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов (GP) поверхности мембраны тромбоцитов, включая GPIIb-IIIa, GPIb-IX и GPIa-IIa
[8]
. Связанные с антителами тромбоциты опознаются Fcγ рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Основные причины, приводящие к продукции аутоантител, неизвестны. Т- и В-лимфоциты, реагирующее с тромбоцитарными аутоантигенами могут быть

2
обнаружены в периферической крови и селезенке пациентов с ИТП
[9,10]
, также была продемонстрирована продукция аутоантител клетками селезенки, крови и костного мозга
[10,11]
К тому же очевидно нарушение продукции цитокинов в сочетании с активацией Th0/Th1 клеток
(возрастание IL-2 и IFNγ, снижение вплоть до отсутствия IL-10) и редукция Th3 ответа
[12-14]
Нормальный уровень тромбопоэтина может свидетельствовать о нормальном либо повышенном количестве мегакариоцитов
[15]
. Однако изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показывает нормальную или редуцированную, чем повышенную, как ожидалось, продукцию тромбоцитов
[16,17]
. Это свидетельствует как об угнетении продукции, так и о повышении деструкции тромбоцитов. Недавние исследования in vitro показали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы больного ИТП, что заставляет думать об индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов
[18,19]
Отсутствие определяемых антиген-специфичных аутоантител на тромбоцитах у ряда больных с ИТП может означать присутствие антител к другим поверхностным мембранным антигенам тромбоцитов, обнаружение которых лимитировано чувствительностью методов определения, или наличие других механизмов. Недавние исследования показали, что деструкции тромбоцитов может содействовать индуцированный Т-лимфоцитами лизис
[20]
ПРЕЗЕНТАЦИЯ Чаще всего ИТП развивается у женщин во второй и третьей жизненной декаде
[21]
, однако встречается у лиц обоих полов в любом возрасте
[4,22]
. Обычно у больных в течение нескольких дней развивается петехиальная сыпь или пурпура, что сопровождается понижением количества тромбоцитов до 10×10 3
– 20×10 3
ч/мкл. Спонтанные интракраниальные геморрагии или другие внутренние кровотечения в отсутствии глубокой тромбоцитопении
(<5×10 3
/мкл) возникают редко. При уровне тромбоцитов 30×10 3
– 50×10 3
/мкл может наблюдаться легкая кровоточивость; уровень тромбоцитов свыше 50×10 3
/мкл обычно выявляется случайно.
В некоторых случаях симптомы кровоточивости не соответствуют уровню тромбоцитов в крови, т.к. связанные с антителами тромбоциты нефункциональны
[23]
Большинство пациентов с ИТП по- разному относятся к состоянию своего здоровья, даже при наличии жалоб и недомогания.
ДИАГНОСТИКА Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения. При тщательном сборе анамнеза необходимо исключить прием препаратов, которые могли бы вызвать тромбоцитопению
[22]
, в т.ч. наследственную тромбоцитопению
[24]
, посттрансфузионную пурпуру, или нарушения, сопровождающие вторичную тромбоцитопению (см. ниже). При физикальном исследования выявляются признаки кровоточивости. Наличие аденопатии или спленомегалии должно наводить на мысль о другом диагнозе. Показатели гемограммы, за исключением уровня тромбоцитов, должны быть нормальными, кроме случаев с выраженной кровоточивостью или иммунным гемолизом. Исследование мазка периферической крови важно для исключения псевдотромбоцитопении
[25]
и других гематологических состояний. Тромбоциты обычно крупные, однако приближение размеров тромбоцитов к размерам эритроцитов или обнаружение необычно мелких тромбоцитов должно сразу навести на мысль о наследственной тромбоцитопении
[24]
Изучение костного мозга не является обязательным для постановки диагноза, если проявления заболевания типичны, однако оно рекомендовано при выявлении у пациента других гематологических нарушений и для больных старше 60 лет
[6]
. Если пункция костного мозга произведена, в миелограмме при световой микроскопии выявляется нормальное или повышенное количество мегакариоцитов без признаков дисплазии. В типичном случае ИТП дополнительных методов диагностики не требуется
[6,7]
. Ответ на терапию является дополнительным критерием диагностики.
Обследование лиц, инфицированных ВИЧ и/или вирусом гепатита С, выявляет высокий риск тромбоцитопении, целесообразность тестирования на
Helicobacter pylori в настоящее время является спорной (см. ниже). ИТП может развиться у больных с системным эритематозным люпусом, антифосфолипидным синдромом, В-клеточными опухолями, иммунными нарушениями в щитовидной железе, либо на фоне различных гипогаммаглобулинемий, а также у пациентов,

3
перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток. Перечисленные состояния, за исключением субклинических вариантов заболеваний щитовидной железы, обычно бывает очевидным. Серологические и другие тесты при отсутствии характерных признаков или симптомов имеют ограниченную информативность, за исключением тестов на антифосфолипидные антитела
[28]
. Приблизительно в 1% пациенты с ИТП страдают сопутствующей гемолитической анемией (синдром Эванса), еще меньший процент имеет сопутствующую иммунную нейтропению; все это снижает вероятность благополучного прогноза заболевания. В отношении полезности и необходимости определения количества антитромбоцитарных антител существую различные мнения. Используемые для обнаружении антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49%-66%, специфичность 78%-92% и диагностическую ценность 80%-83%
[29-31]
при сравнении пациентов с ИТП и здоровых лиц. Межлабораторное совпадение составляет 55%-
67%
[32]
. Положительный антиген-специфичный анализ однозначно подтверждает диагноз иммунной тромбоцитопении, однако отрицательный тест не может быть его опровержением
[31]
Ни в одном исследовании результаты данного анализа не явились критерием для пересмотра диагноза или подбора терапии.
ЛЕЧЕНИЕ Терапевтические подходы зависят от выраженности кровоточивости. Цель лечения заключается в поддержании адекватного гемостатического уровня тромбоцитов (>20×10 3

30×10 3
/мл), при этом максимально снизить токсичность препаратов. Рисунок 1 демонстрирует алгоритм лечения хронической ИТП взрослых, в табл. 1 указаны дозы препаратов, время ожидаемого ответа и возможные побочные эффекты.
Таблица 1. Программы, используемые при рефратерной хронической ИТП.
Терапия
Дозы
Время ответа
Побочные эффекты
Преднизолон 1-1,5 мг/кг/д внутрь 1-4-недели
Гипокалиемия, желудочные расстройства, задержка натрия и жидкости, миопатия, остеопороз, риск инфекции, психозы
Дексаметазон 40 мг/день 1-4-недели
Те же, что у преднизолона
Ритуксимаб 375 мг/м
2
в/в 3-4 недели
Лихорадка, озноб, головная боль, бронхоспазм, глубокая редукция В-клеток и склонность к инфекциям
Даназол
200 мг внутрь
4 раза в день
3-4 месяца
Прибавка в весе, задержка жидкости, себорея, гирсутизм, изменения голоса, акне, аменарея, головная боль, гепатотоксичность, тромоцитопения.
Колхицин
0,6 мг внутрь
3 раза в день
4-8 недель
Диарея, тошнота, рвота
Дапсон
75-100 мг внутрь в день
4-8 недель
Гемолиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, эксфолиативный дерматит, токсический гепатит, холестатическая желтуха, периферическая нейропатия.
Циклофосфамид 150 мг внутрь в день 2-10 месяцев
Цитопении, геморрагический цистит, гестроинтестинальные симптомы, стерилизация, вторичная онкогенность
1
Азатиоприн 150 мг внутрь в день 2-10 месяцев
Цитопении, гастроинтестинальные симптомы, вторичная онкогенность
1
Циклоспорин
1,25-2,5 мг/кг внутрь 2 р/день
Различно
Почечная недостаточность, гепатотоксичность, гипертензия, тремор, гирсутизм, гиперплазия десен, гипомагнезиемия, вторичная онкогенность
1
Мукофенолат мофетил
0,5-1,0 г внутрь 2 р\день
3-4 недели
Диарея, лейкопения, головная боль, вторичная онкогенность
1

4
Высокие дозы циклофосфана
1,0-1,5 г/м
2
в\в 1-4 недели
Цитопении, геморрагический цистит, гестроинтестинальные симптомы, стерилизация, кардиомиопатия, мукозиты, вторичная онкогенность
1
Комбинированная химиотерапия
Различные комбинации
[64]
1-4 недели
Цитопении, геморрагический цистит, алопеция, дерматиты, анафилаксия, гестроинтестинальные симптомы, стерилизация, кардиомиопатия, мукозиты, вторичная онкогенность
1
Винкристин 1-2 мг в\в за неделю 7-10 дней
Периферическая нейропатия, алопеция, запор, местное повреждение тканей в месте инъекции при экстравазальном попадании.
Винбластин 5-10 мг в\в за неделю 7-10 дней
Лейкопения, алопеция, запор, местное повреждение тканей в месте инъекции при экстравазальном попадании.
Колонии стафилакока «А»
1-2 недели
Генирализованный болевой синдром, лихорадка, озноб, сыпь, тошнота, рвота, респираторный дистресс-синдром, локальные васкулиты.
1
. л
имфопролиферативные нарушения, а также острый лейкоз могут развиться при применении данных препаратов.
ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ И ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ Госпитализация должна быть обоснована рядом причин: a) пациенты, у которых впервые выявлен уровень тромбоцитов <10×10 3
– 20×10 3
/мл и нет реакции на терапию; б) больные с уже установленным диагнозом ИТП, чей уровень тромбоцитов ниже 5×10 3
/мл; с) больные с выраженными слизисто-кожными, внутренними кровотечениями, а также геморрагиями в ЦНС.
Терапия включает в себя мероприятия, направленные на снижение риска кровотечения, такие как исключение препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов, контроль кровяного давления, минимизация травматизации, использование местных кровеостанавливающих препаратов (ε-аминокапроновая кислота при носовых кровотечениях, прогестерон при вагинальных кровотечениях). Лечение начинают незамедлительно с введения внутривенного иммуноглобулина (в/в Ig) в дозе 1 г/кг/д 1-3 дня подряд и/или внутривенного метилпреднизолона
(1-2 г/д – 3 дня подряд) до достижения уровня тромбоцитов 50×10 3
/мл
[1,33,34]
. В/в иммуноглобулин, как правило, переносится хорошо, однако в редких случаях может развиться асептический менингит, острая почечная недостаточность, легочная недостаточность или гемолиз. Анти-D- антитела в дозе 75 мг/кг могут быть рассмотрены как альтернатива в/в Ig, однако опыт применения его в экстренных ситуациях небольшой
[35]
. Трансфузии тромбоцитов производятся при кровотечениях, угрожающих жизни или какому-либо органу
[36]
. Рекомбинантный фактор VII может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию
[37]
НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Большинству пациентов на начальных этапах лечения назначается преднизолон (1 мг/кг/д). Анти-D-антитела (50-75 мг/кг/д) могут быть использованы у Rh+ лиц, которые не переносят кортикостероиды либо имеют противопоказания к их использованию
[38,35]
. Анти-D может привести к невыраженной гемолитической анемии, которая обычно переносится хорошо, однако было доложено и о исключительно редких случаях тяжелого интраваскулярного гемолиза
[39]
. Дополнительная терапия в/в Ig (1г/кг/д в течение двух дней) присоединяется, если уровень тромбоцитов сохраняется в пределах 20×10 3
– 30×10 3
/мл несмотря на несколько дней применения кортикостероидов либо при выраженной кровоточивости. В ряде случаев оправдано дополнительное назначение в/в метилпреднизолона (30 мг/кг – до 1 г). Терапия обычно не назначается пациентам с уровнем тромбоцитов выше 30×10 3
/мл, при условии отсутствия признаков кровоточивости и таких сопутствующих состояний, как неконтролируемая

5
гипертензия, язвенная болезнь в фазе обострения, недавние хирургические вмешательства, травмы головы
[6]
По поводу продолжительности терапии не существует единого мнения. Мы обычно проводим терапию кортикостероидами в течение минимум 3-4 недель, либо до достижения желаемого ответа. Степень ответа 50%-90%.
РОЛЬ HELICOBACTER PYLORIРанние исследования в Италии и Японии
[45,46]
доложили о повышенной инфицированности больных с ИТП H.Pylori, а также поддержание частичной или полной ремиссии у многих пациентов после иррадикации данного микроорганизма.
Однако недавние проспективные исследования в США не выявили повышенной встречаемости
H.Pylori у пациентов с ИТП. Между тем, не существует обоснованных рекомендаций о необходимости тестирования и /или лечения H.Pylori у больных с хронической ИТП.
СПЛЕНЭКТОМИЯ Спленэктомия является основным резервным методом лечения ИТП у взрослых. Время проведения оперативного вмешательства зависит от тяжести заболевания, выраженности побочных эффектов первичной терапии, степени физической активности пациента и его согласия. Большинство гематологов рекомендуют проводить спленэктомию, если спустя 3-6 месяцев лечения больному требуется более 10-20 мг/д преднизолона, другие – более длительное внимательное наблюдение за больным. В\в Ig, анти-D Ig или пульс-терапия кортикостероидами используются для поднятия уровня тромбоцитов перед операцией, однако спленэктомия может быть безопасно проведена и при достаточно низком уровне тромбоцитов. В профилактических трансфузиях тромбоцитов чаще всего необходимости нет. Приблизительно 75%-85% пациентов достигают гемостатического ответа после спленэктомии
[6,40,48,49]
; из них у 25%-40% спустя 5-10 лет может наступить рецидив
[40,50]
. Вероятность ответа не может быть определена доступными методами, однако, если пациент был тотально рефрактерен к предыдущей терапии, прогноз хорошего результата невысок, особенно у пожилых
[48]
, больных с вторичными формами ИТП
[5]
и, возможно, у тех, чей клиренс разрушения тромбоцитов в печени высок
[51]
. Результаты лапараскопических и традиционных трасабдоминальных хирургических подходов сопоставимы
[52]
, однако после лапараскопических вмешательств восстановление проходит быстрее. Облучение селезенки является резервным методом при наличии показаний к спленэктомии, но высоком хирургическом риске
[53]
. Наибольший риск при спленэктомии – это тяжелый бактериальный сепсис, который развивается менее чем у 1% больных с неосложненной
ИТП
[54]
. Возможность иммунизации поливалентной пневмококковой, Hemophilus influenzae тип B, и квадривалентной менингококковой полисахаридной вакциной зависит от возраста и иммунного анамнеза и может назначаться как минимум за 2 недели до спленэктомии
[55,56]
. Пожизненный прием 250-500 мг 2 р/д внутрь феноксиметилпенициллина или 500 мг внутрь 2 р/д эритромицина был недавно рекомендован в Великобритании, но не применяется в США. Рекомендована ревакцинация от пневмококка каждые 5-10 лет.
В дальнейшем все заболевания, сопровождвющиеся подъемом температуры тела, требуют тщательного наблюдения, профилактическое назначения в/в антибиотиков обосновано при различных системных заболеваниях при температуре ≥101ºF,
для предотвращения развития сепсиса.

6
терапия первой линии
преднизолон
+/- дапсон
+/- колхицин
Антитела против D20
Даназол/преднизолон
терапия второй линии
  1   2   3

перейти в каталог файлов
связь с админом