Главная страница

6.РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ. 6.РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ.ppt. Лекция роль наследственности в патологии Доцент М. Ю. Хлусова план лекции определение наследственность


Скачать 2,57 Mb.
НазваниеЛекция роль наследственности в патологии Доцент М. Ю. Хлусова план лекции определение наследственность
Анкор6.РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ.ppt
Дата11.11.2018
Размер2,57 Mb.
Формат файлаppt
Имя файла6.РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ.ppt.ppt
ТипЛекция
#58142
Каталогid234737344

С этим файлом связано 4 файл(ов). Среди них: 6.РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ.ppt.ppt, 5_Allergia.pdf, 2_Patogenez_Sanogenez.pdf, 1_Etiologia.pdf.
Показать все связанные файлы

ЛЕКЦИЯ


«РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ"
Доцент М.Ю.Хлусова

ПЛАН ЛЕКЦИИ


Определение «наследственность»
Этиология наследственных заболеваний
Классификация наследственных болезней
Генные болезни (этиология и патогенез)
Мультифакториальные болезни МФЗ (этиология и патогенез)
Хромосомные болезни (этиология и патогенез)
Генетические болезни соматических клеток (этиология и патогенез)
Болезни с нетрадиционным типом наследования (этиология и патогенез)

Наследственность


это способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки своим потомкам

Наследственность


консерватизм или стабильность:
Дублированность элементов генома
Матричный принцип биосинтеза ДНК
Репарация ДНК
Регуляция работы генов


изменчивость
-приспособляемоcть в норме
- болезнь при патологии

Наследственная патология


это та часть наследственной изменчивости, которая определяет патологические вариации признаков, накопившаяся за время эволюции человека

Этиология наследственных заболеваний


………………………………………………..

Мутации -


это изменения генома, которые приводят к ↑ или ↓ количества генетического материала, к изменению нуклеотидов и их последовательности

Виды мутаций 1. по этиологии


Спонтанные
Естественный фон радиации
Эндогенные химические мутагены
Возраст - у ♂ ↑ генные мутации в половых клетках, у ♀ ↑ частота хромосомных заболеваний у потомства


    Индуцированные

    Физические мутагены - И/И и УФО
    Химические мутагены - кислоты, спирты, тяжелые металлы…
    1. Чем > доза мутагена, тем > эффект
    2. Наиболее чувствительна S фаза митоза
    Биологические мутагены бак.токсины, вирусы

Виды мутаций 2. по типу клеток


    Соматические
    - в соматической клетке
    - случайный характер
    - на любой стадии
    развития с зиготы
    - по наследству не
    передаются
    - мутантна часть клеток
    (мозаицизм - неполная форма болезни)


    Половые
    в половой клетке (генеративная мутация)
    мутантны все клетки потомства (полная форма болезни)

Виды мутаций 3. от размеров повреждения:


Геномные – нарушение числа хромосом
Хромосомные – нарушение структуры хромосом
Генные – нарушение структуры гена

Геномные мутации - при нарушении расхождения хромосом в мейозе и при нарушении оплодотворения:



    Полиплоидия
    кратное гаплоидному набору
    ↑ числа хромосом
    (3n - триплоид
    4n – тетраплоид и т.д)
    Триплоид может возникнуть в случае:
    - дигении – оплодотворение 2n яйцеклетки 1 n сперматозоидом
    - диандрии – обратный вариант
    - диспермии – оплодотворение 1n яйцеклетки двумя сперматозоидами
    У человека полиплоидия -
    только у абортусов,
    плод с такой патологией
    нежизнеспособен!

Анеуплоидия
↓ или ↑
числа отдельных хромосом
моносомия -1 хромосома
нуллисомия - 2 хромосомы
Трисомия +1 хромосома
Тетрасомия +2
Пентасомия +3
и т.д.
Часто – этиология
хромосомных болезней человека

Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом (число в N)


Виды:
Делеция - выпадение участка хромосомы
Транслокация - обмен сегментами между негомологичными хромосомами
Инверсия - поворот участка хромосомы на 180 градусов,
Дупликация - удвоение отдельных участков хромосом
и т.д.
не наследуются
Могут наследоваться только cбалансированные транслокации

Сбалансированная транслокация


это реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом
При этом нет патологических эффектов у носителя, индивид фенотипически здоров
Наиболее частый пример сбалансированной транслокации – робертсоновское слияние двух акроцентрических хромосом

Генные (или точечные) мутации -изменения в структуре гена


Возникают в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК
По характеру влияния
мутантного гена на формирование признака:
Доминантные - мутантный ген проявляет себя уже в гетерозиготном состоянии
Рецессивные - мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии

Виды мутаций 4. ПО ИСХОДУ


Нелетальные Летальные
Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения
Наиболее выраженной у человека - летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности
Исходы остальных 40% (клинически регистрируемых беременностей): спонтанные аборты – 15%, мертворождения – 1%, живорождения – 84%
Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до 1 года по причине наследственной патологии, не совместимой с жизнью

Виды мутаций 5.Динамические мутации (или мутации экспансии)


зарегистрированы в начале 90-х гг. XX века у человека, у животных не встречаются
нарастание (экспансия) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена
наиболее известные повторы: ЦГГ и ЦАГ
↑ повторов (от 5-40 в норме) до 90-200 → болезнь

Несколько терминов:


Врожденные болезни – болезни, с которыми ребенок рождается (наследственные и ненаследственные)
Семейные болезни - у всех или нескольких членов семьи обусловлены общей средой жизни, питания и т.д. (патология легких в семье шахтеров и т.д.)
Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации у конкретного человека

Классификация наследственных болезней (рабочая) NORA, 1994 г


………………………………………………..

Классификация наследственных болезней (рабочая) –NORA 1994 г


Генные болезни
Мультифакториальные заболевания (МФЗ)
Хромосомные болезни
Генетические болезни соматических клеток
Болезни с нетрадиционным типом наследования

Генные болезни


………………………………………

Генные болезни (около 4,5 тыс)


Этиология
генные мутации
Закономерности наследования соответствуют законам Менделя
При этом речь идет о полной форме болезни
Общий патогенез
Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (кач. или колич.) → цепь б/х процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма
Примеры проявлений генных мутаций на молекулярном, клеточном, органном, организменном уровнях
на стр. 115-118

Классификация генных болезней:


Аутосомные Дом Рец
Дом
Сцепл. Х Рец
с полом У

Аутосомные доминантные генные болезни Особенности передачи :


♂ и ♀ поражаются в = степени
Передача патологического гена - от любого из родителей
Частота поражения среди потомков больного, как правило (гетерозиготы), - 50%
Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности)
Пенетрантность - это способность гена пробиться в признак
Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена

Примеры аутосомных доминантных заболеваний


брахидактилия

Шестипалость

Нейрофиброматоз (Проявления: - множественные пигментные пятна на коже - пигментированные родинки - опухоли кожи и нервных стволов)

Ахондроплазия

Болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика)

Хорея Гентингтона


проявляется в 35-40 лет
имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие

Аутосомные рецессивные генные болезни Особенности передачи :


♂ и ♀ поражаются в =степени
Как правило, родители больного фенотипически здоровы, гетерозиготы, носители патологического гена
При этом риск рождения больного ребенка 25%
Нередко родители больного ребенка - родственники

Примеры аутосомных рецессивных болезней


Энзимопатии - дефекты обмена углеводов (галактоземия), липидов (сфинголипидозы), аминокислот т.д.
Каналопатии - муковисцидоз (легочная и кишечная форма). Дефект ферментов лизосом, которые расщепляют ГАГи. ГАГи накапливаются в клетках (болезнь накопления). В железах густой секрет→ закупоривает протоки → формируются кисты
Б-нь Вильсона-Коновалова – (гепатоцеребральная дистрофия) -
↑ накопление Cu в печени → цирроз печени, головном мозге → нейропатии, роговице глаз → катаракты, суставах → артриты. Развивается гемолитическая анемия.
Но в крови – гипокупремия.

Х-сцепленные доминантные болезни Особенности передачи:


Больных ♀ в 2 раза >, чем больных ♂
Все дочери больного ♂ - больны, сыновья - здоровы
Если мать гомозигота - все потомство будет больным, если гетерозигота – вероятность больных детей (сыновей и дочерей) - 50%
В среднем гетерозиготные ♀ болеют менее тяжело, чем гемизиготные ♂

ПримерыХ-сцепл. доминантных болезней


дефект зубной эмали
аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы - тяжелые формы только у ♂)
гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный рахит) – нарушается реабсорбция фосфатов в почках
(у мальчиков - гипофосфатемия, карликовость, рахит
у девочек – только гипофосфатемия)

Х-сцепленные рецессивные болезни Особенности передачи:


Передача патологического гена происходит от отца – дочери
♀ - носитель передает патологический ген детям с вероятностью 50%
Больной ♂ может получить патологический ген только от матери
♀ - носитель может получить патологический ген от матери и от отца
♀ болеют редко (т.к. гомозиготирование → часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни)

Примеры Х-сцепленных рецессивных болезней:


гемофилия А, В
дальтонизм
ихтиоз
агаммаглобулинемия – болезнь Брутона (первичный иммунодефицит)
с-м Леша-Нихана - нарушение метаболизма пуринов в связи с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы → тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка
б-нь Менкеса – «болезнь курчавых волос» - нарушение поглощения меди, нарушение кератинизации кожи и волос, тяжелые поражения ЦНС

У-сцепленные признаки Особенности передачи:


Признак передается от отца всем мальчикам
Пример – оволосение ушной раковины

ИНТЕРЕСНО


На У-хромосоме - гены, детерминирующие развитие семенников, сперматогенез → патологические мутации этих признаков не наследуются, т.к. эти индивиды стерильны
на У-хромосоме расположен ген SRY (дифференцировка пола)
при генотипе ХY ген SRY работает– фенотип ♂
при генотипе ХY ген SRY не работает - фенотип ♀ !
Транслокация SRY на Х-хромосому при кариотипе ХХ – фенотип
Вообще для полного развития ♂ фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой У-хромосомы

Мультифакториальные болезниМФЗ


……………………………………………

Болезни с наследственным предрасположением


Моногенные - «молчащий ген» +
«проявляющий фактор» среды
Примеры табл. на стр.124
1. дефект фермента репарации ДНК + солнечная радиация → изъязвления кожи
2. дефект лактазы + лактоза молока → диспепсия
Известно около 40 локусов, мутации в которых вызывают болезни при действии «проявляющего фактора»
2. Полигенные (МФЗ) –
комплекс внешних факторов +
комплекс случайных факторов +
комплекс генетических факторов
главные гены генетический
предрасположенности фон (может менять экспрессию главных генов)
Примеры: эпилепсия, ГБ, СД, ЯБЖ, аллергия и др.

схема Харриса


Вся
популяция людей


Индивиды популяции, которые генетически предрасполо-жены к определенным МФЗ


Больные МФЗ индивиды


Все индивиды, подвергшиеся воздействию факторов среды, которые могут спровоцировать определенное МФЗ

Для МФЗ характерно:


Полигения
Генетическая гетерогенность – клиника болезни обусловлена мутациями в разных локусах (межлокусная гетерогенность – эпилепсия, глухонемота) или разными мутациями в одном локусе (внутрилокусная гетерогенность или множественный аллелизм - миопатия Дюшена и миопатия Беккера – разные мутации в гене дистрофина)
Неполная пенетрантность
Фенокопии (усложняют диагностику) – носители нормального генотипа могут проявлять мутантный фенотип и иметь клинику наследственного заболевания (пример– куриная слепота, которая лечится вит А – напоминает аутосомно доминантное заболевание)

Хромосомные болезни


……………………………………………..

Высокая летальность плодов с хромосомной патологией:


Среди новорожденных частота хромосомной патологии составляет 0,6 – 1,0%
Среди абортусов – 70%

Классификация хромосомных болезней:


А. По типу клеток, в которых произошла мутация
Полная форма хромосомной болезни - геномные или хромосомные мутации в половых клетках родителей при нарушении созревания гамет; нарушение оплодотворения
Неполная форма хромосомной болезни (мозаицизм) – соматическая мутация при первых делениях зиготы и т.д. на любой стадии развития
Б. По поколению, где есть мутация
спорадические – в 95% (это первично возникшая мутация)
Наследуемые - в 5% при наличии у родителей сбалансированной транслокации


В. От размера повреждения
1. Геномные мутации
А). Полиплоидия - при нарушении созревания гамет и нарушении оплодотворения (у абортусов, плод нежизнеспособен)
Б). Анеуплоидия → синдромы с изменениями числа аутосом или половых хромосом
У человека могут быть трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам, из моносомий – только моносомия Х
2. Хромосомные мутации (изменения структуры хромосом)

ОЗП хромосомных болезней - несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций


Последствия:
внутриутробная гибель эмбрионов и плодов
развитие синдромов с разной степенью МВПР
МВПР:
    черепно-лицевые дисморфии
    пороки развития внутренних и наружных органов
    умственная и физическая отсталость
    нарушение полового развития, бесплодие
    нарушение функций нервной и эндокринной систем

К настоящему времени известно > 100 хромосомных синдромов:


Синдромы с нарушением числа половых хромосом
Синдромы с нарушением числа аутосом
Синдромы с нарушением структуры хромосом

1. Синдромы с нарушением числа половых хромосом


Синдром Клайнфельтера
(47, ХХY; 48,ХХУУ;
48,ХХХУ; 49, ХХХХУ)
Частота 1:1000 мальчиков
С ↑ числа Х хромосом →
↑ степень умственной отсталости
Проявления: высокий рост, у
взрослых - ожирение,
гипогенитализм, импотенция,
бесплодие, склонность к
алкоголизму,
гомосексуализму,
асоциальному поведению

………………………………


2. Синдром Шерешевского-Тернера – (45, ХО)
лица женского пола
Частота 1:3000
новорожденных
Проявления: отек кистей и стоп при рождении, кожная складка на шее, низкий рост (до 140 см), врожденные пороки сердца, аменорея, бесплодие, иногда снижение умственного развития. В основном – социально адаптированы.

……………………………………


3.Трисомия Х и полисомия Х
Частота – 1:1000 девочек
Проявления: гипоплазия яичников и матки, бесплодие, иногда умственная отсталость. С ↑числа Х хромосом→ ↑ отклонения от нормы

……………………………………


4.Полисомия У –
Частота 1:1000 мальчиков Склонность к асоциальному поведению, гомосексуализму

2. Синдромы с нарушением числа аутосом


1. Синдром Патау
(47,ХХ,+13 или 47,ХУ,+13)
Частота 1:7800 новорожденных
Проявления: микроцефалия, полидактилия, расщелина губы и неба, низко посаженные ушные раковины, врожденные пороки сердца, дефект межжелудочковой перегородки, аномалия почек, пороки развития органов пищеварения. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища, двурогость матки.

…………………………………


2. Синдром Эдвардса (47,ХХ,+18 или 47,ХУ,+18)
Частота 1:6500
Проявления: похожи на синдром Патау

………………………………….


3. Синдром Дауна
(47,ХХ,+21 или 47,ХУ,+21)
Частота 1:600-700
Проявления: плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант (кожная складка у внутреннего угла глаза), открытый рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм (косоглазие), плоский затылок, диспластические уши, бороздчатый язык и др. Гиперподвижность суставов, мышечная гипотония, врожденные пороки сердца, поперечная ладонная складка. Умственная отсталость. Иногда сочетается с эпилепсией (40%), лейкозом (8%). Развитие синдрома связывают с возрастом матери.

3. Синдромы с нарушением структуры хромосом


ПРИМЕР: Синдром «кошачьего крика»
ЭТИОЛОГИЯ: от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5 (моносомия 5р)
Частота 1: 50.000 новорожденных
Проявления: микроцефалия, необычный крик или плач (мяуканье кошки), косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица, гипертелоризм, низко посаженные ушные раковины, умственная отсталость в стадии имбицибельности.
При синдроме Патау, Эдвардса, «кошачьего крика» продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов.
Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Генетические болезни соматических клеток


………………………………………….

Мутации в соматических клетках возникают постоянно с частотой около 2% - в N элиминируются иммунной системой


При патологии могут вызывать:
Активацию онкогенов → развитие опухолей (пример о ретинобластоме стр. 127)
Спорадические случаи ВПР (мутации происходят во время эмбриогенеза)
Аутоиммунные болезни
Старение (например, накопление мутаций в мт-ДНК → появление клеток с ↓биоэнергетическими свойствами → дегенеративные процессы → старение)

Болезни с нетрадиционным типом наследования


………………………………………….

Митохондриальные болезни - наследуются по матери Этиология - мутации мтДНК


Впервые описаны в 1988 году
Сейчас созданы классификации митохондриальных болезней (нейродегенеративные заболевания, некоторые МФЗ, митохондриальные миопатии и др.).
Примеры:
синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, лактат ацидоз, инсультоподобные эпизоды. Вначале развивается Сд II типа с инсулинорезистентностью, который переходит в СД I типа с инсулинонедостаточностью с наличием аутоАТ к АГ островков поджелудочной железы

2. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов Этиология – динамические мутации


Нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением
Прямая корреляция между числом повторов и тяжестью клиники
Генетическая антиципация – возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях (связано с возрастанием повторов у потомков)
ПРИМЕР:
Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы
(синдром Мартин-Белл) – описан в 1991 г.
Проявления: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия – выступающий подбородок, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения
Сейчас созданы классификации болезней с экспансией тринуклеотидных повторов

3. Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии (ОРД)


В норме ребенок наследует по каждой паре хромосом - одну от отца, другую – от матери
У индивидов с ОРД число хромосом в N по всем парам
НО: одна пара хромосом представлена хромосомами от одного и того же родителя
Наиболее частый механизм возникновения ОРД у человека – редукция трисомии
Частота ОРД материнского происхождения встречается в 3 раза чаще, чем отцовская ОРД

Под геномным импринтингом


понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы
У человека известно уже около 40 генов, подверженных импринтингу Полагают, что их число может достигать 200-500
Почему происходит выключение (импринтинг) генов?
метилирование цитозиновых оснований ДНК с образованием 5-метилцитозина и при этом
выключение экспрессии генов

Пример: синдром Прадера-Вилли и синдром Энгельмана


Для синдрома Прадера-Вилли кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 отцовской хромосомы
Для синдрома Энгельмана кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 материнской хромосомы
Эти гены близко сцеплены, но противоположно импринтированы
Если эти гены работают – нет патологии
При отсутствии или выключении кандидатного гена на отцовской хромосоме → синдром Прадера-Вилли.
При отсутствии или выключении кандидатного гена на материнской хромосоме → синдром Энгельмана

С-м Прадера-Вилли С-м Энгельмана


Частота встречаемости 1:10.000
Проявления
выраженное ожирение, мышечная гипотония, отставание в росте, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия), гипогонадизм, умственная отсталость и т.д.
ЭТИОЛОГИЯ
Делеция участка 15 хромосомы отца – в 70% случаев
ОРД 15 хромосомы матери – 28% случаев
Другие варианты - 2%


Частота встречаемости 1:20.000
Проявления
«синдром счастливой куклы»
ЭТИОЛОГИЯ
делеция участка 15 хромосомы матери – в 70% случаев
ОРД 15 хромосомы отца – 5%
Другие варианты – 25%

Таким образом,


До открытия ОРД и явления геномного импринтинга вариант №2 в этиологии обоих синдромов воспринимался как N генотип и не поддавалось объяснению развитие наследственного заболевания
В случае ОРД выявляется эффект импринтинга, который по фенотипическим проявлениям аналогичен делеции участка хромосомы

Методы изучения наследственных заболеваний


(см. учебник - стр. 129)

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ


………………………………………………


перейти в каталог файлов
связь с админом