Главная страница
qrcode

ПАТОБИОХИМИЯ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ДЕМЕНЦИИ АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО ТИПА 2017 г PDF. Патобиохимия и методы диагностики деменции альцгеймеровского


НазваниеПатобиохимия и методы диагностики деменции альцгеймеровского
АнкорПАТОБИОХИМИЯ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ДЕМЕНЦИИ АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО ТИПА 2017 г PDF.pdf
Дата26.09.2018
Размер0,8 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаPATOBIOKhIMIYa_I_METODY_DIAGNOSTIKI_DEMENTsII_AL_TsGEJMEROVSKOGO
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#54668
Каталог

ПАТОБИОХИМИЯ И
МЕТОДЫ
ДИАГНОСТИКИ
ДЕМЕНЦИИ
АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО
ТИПА
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава РФ
1.Введение 2. История открытия заболевания 3.
Теории возникновения 4. Патогенез болезни
Альцгеймера 5. Общие биохимические представления о деменции альцгеймеровского типа 6. АPP и его значение в формировании болезни Альцгеймера 7. Β-амилоиды: определение, структура, метаболизм 8. Тау- белок: определение, функции, значение в формировании заболевания 9. Генетика болезни
Альцгеймера 10. Модель диагностики деменции альцгеймеровского типа 11. Заключение
Облётов А.Ю.
2017 г.

1. Введение
Деменция альцгеймеровского типа
(болезнь Альцгеймера) – хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накопление бета- амилоида в нервной ткани.
Актуальность проблемы данной патологии связана с неблагоприятным исходом для пациента.
Кроме того, в настоящее время наблюдается сокращение пикового возраста заболевания. В 1960-х годах деменция альцгеймеровского типа считалась болезнью старческого возраста, то к 2017 году описаны случаи ранней деменции, вплоть до проявления к 22-летнему возрасту.
Поскольку патология сопровождается постепенной потерей работоспособности, болезнь накладывает финансовый груз на общество в развитых странах мира.
2. История открытия заболевания
Деменция альцгеймеровского типа является относительно молодой патологией, первый случай констатации болезни описан в 1901 году. К Алоису Альцгеймеру, возглавляющему исследовательский институт и прикрепленную к нему психиатрическую больницу во
Франкфурте, обратился служащий с железной дороги – Карл Детер, который описывал странные изменения поведения у его жены.
Альцгеймер начал наблюдение за женщиной, но не выявил никаких схожих симптомов, указывающих на распространённые нейродегенеративные заболевания.
Схожая симптоматика наблюдалась у людей с атрофией головного мозга в результате нарушения кровоснабжения, однако «новая» патология не была связана напрямую с поражением сосудов.
Альцгеймер отмечал у пациентки нарушение памяти, повышение агрессии, двигательные расстройства в течение 4 лет. В возрасте 58 лет пациентка скончалась, однако причиной смерти являлось собственно не тяжелое нейродегенеративное расстройство, а септическое поражение, очагами которого являлись пролежни, образовавшиеся из-за нарушения двигательных функций.
Сам Алоис Альцгеймер передал информацию о данной патологии своим коллегам, занятым в сфере психиатрии и в 1906 году Э. Крепелин издал учебник по психиатрии, где указал данную патологию под термином «болезнь Альцгеймера».
3. Теории возникновения
В настоящее время выдвинуто три теории возникновения болезни:

Холинергическая теория – предполагала, что в основе заболевания лежит снижение

2
уровня синтеза ацетилхолина.
Однако экспериментально доказано отсутствие прямой связи деменции Альцгеймера и снижением уровня нейромедиатора – введение препаратов, купирующих уровень ацетилхолина, не дает существенного терапевтического эффекта.

Амилоидная теория – основная теория возникновения заболевания, связывающая деменцию с отложением β- амилоида в тканях нервной системы и предполагающая генетическую составляющую болезни.

Тау-теория – теория, предполагающая одну из причин заболевания - нарушение метаболизма тау- белка и образование нейрофибриллярных клубочков.
4. Патогенез болезни Альцгеймера
Большинство исследователей деменции по типу Альцгеймера сходятся во мнении о многогранности самой болезни в патогенетическом отношении. Сложность установления причины заболевания не дает возможность точно классифицировать его среди амилоидных поражений.
Одна сторона патогенеза болезни
Альцгеймера отражает собственно клеточные механизмы развития амилоидного поражения, сходного с
AA-типом амилоидоза, другая – генетические механизмы, более типичные для AF-амилоидоза.
Для общего понимания патогенеза необходимо составить схемы, руководствуясь актуальными теориями возникновения и развития болезни
Альцгеймера:
(Рис.1 Основной механизм патогенеза болезни Альцгеймера)
(Рис.2 Генетическая составляющая патогенеза болезни Альцгеймера)

3
Один из компонентов патогенеза заболевания начинается с увеличения концентрации APP, что ведет к образованию патологического белка -
β-амилоида. Данное явление, по- видимому, ассоциировано с дефектом в гене APP, а так же с вторичными факторами – нарушениями митохондриального окисления, изменениями pH в кислую сторону, нарушениями в работе бета- и гамма- секретаз.
β-амилоид, являясь нерастворимым соединением, образует агрегаты в нервной ткани с последующем образованием «сенильных бляшек». В дальнейшем действие β-амилоида реализуется по двум направлениям – прямого токсического действия, механизм действия которого точно неизвестен (возможно связан с оксидативным влиянием на клетки мозга, токсическим действие олигомеров β-амилоидов - ADDLs), и опосредованного действия с влиянием на Ca-каналы и NMDA-рецепторы.
Изменение уровня кальция в клетках приводит к активации кальпаинов, действующих подобно каспазам.
Генетическая составляющая патогенеза включает в себя дефект гена пресенилина 2, дефект гена АPP, дефекты генов бета- и гамма-секретаз, приводящие к накоплению β-амилоида в нервной ткани. Отдельно стоит отметить дефект гена аполипопротеина Е, который приводит к образованию патологического белка аполипопротеина е4, участвующего как в образовании амилоидных отложений, так и изменяющий липидных состав нервной ткани, тем самым приводят к нарушению нейральной регенерации.
Некоторые авторы включают в патогенез биохимические превращения тау-белка, однако наиболее вероятно, что сплетения образованные тау- белком, есть результат массивной генерализованной смерти клеток мозга.
5. Общие биохимические
представления о деменции
альцгеймеровского типа
Деменция альцгеймеровского типа с биохимической точки зрения относится к протеинпатиям – патологиям, характеризующимся белками ненормальной структуры, образованной из-за неправильного спонтанного сворачивания белков.
Этот факт дает возможность говорить о нарушении взаимодействия основной белок + белок-шаперон. Такое явление представлено взаимодействием белков группы пресенилина с шапероном - циклофилина Б. Замена пролина в структуре пресенилинов на другую аминокислоту, приводит к невозможности его взаимодействия с циклофилином Б, что приводит к возникновению аномальных белков.
При недостатке циклофилина Б

4
наблюдается схожий эффект.
Аномалии содержания пресенилинов приводят к изменению чувствительности клеток к стимулам, вызывающим апоптоз, и изменяют Ca- гомеостаз.
Биохимической особенностью заболевания является чрезмерная активность бета- и гамма-секретаз, что приводит к возникновению нерастворимых агрегатов, и недостаточность альфа-секретазы, оказывающей противоположный эффект.
Со стороны таупатии наблюдается избыточная активность фосфорилаз, что приводит к гиперфосфорилированью микротрубочек нервной ткани и повышенному расходу энергии.
6. АPP и его значение в
формировании болезни
Альцгеймера
APP (Amyloid precursor protein; ПБА) – трансмембранный белок, преимущественно находящийся в нервной ткани. Функция белка до сих пор неясна. Однако метаболизм белка достаточно изучен. После синтеза белок может подвергаться действию ферментам: альфа-, бета-, гамма- секретаз. Наибольший интерес для исследования болезни Альцгеймера составляет изучение действия двух последних ферментов.
(Рис.3 Реакция образования Aβ из
APP)
Бета-секретаза подвергает APP протеолизу в области плазматической мембраны и имеет ограниченные места для своей работы, в результате реакции образуется промежуточное соединение между APP и пептидами семейства Aβ. Промежуточный продукт реакции подвергается действию гамма-секретазы, имеющей большое количество точек приложения к этой молекуле, что обуславливает образование пептидов разной длины, относящихся к семейству β-амилоидов.
7. Β-амилоиды: определение,
структура, метаболизм
B-амилоиды (Aβ) – собирательное название пептидов, образованных из белка-предшественника (АРР). Хотя β- амилоиды, связывают с болезнью
Альцгеймера, они обнаруживаются и в здоровом организме. Так например, в спинномозговой жидкости здорового организма находятся Aβ40, Aβ42, Aβ38

5 и другие формы Aβ в соотношении
50:16:10:24. Функция пептидов остается неизвестной.
С точки зрения биохимии в норме, как и другие пептиды, Aβ имеют первичную структуру – линейная структура, представленная соединением аминокислот пептидными связями.
При возникновении патологии пептиды образуют β-структуру с гидрофобной сердцевиной, имеющую
U-образную форму. Такой процесс получил название амилоидной фибриллизации. Нерастворимость таких амилоидных фибрилл связывают с присоединением изолейцина и аланина в области C-конца пептида.
(Рис.4 Результат амилоидной фибриллизации)
В здоровом организме (с сохранением нормальной концентрации β- амилоидов и их соотношения) Aβ подвергаются протеолизу цинк- зависимой металлоэндопептидазой
(неприлизин). Однако при повышении концентрации β-амилоидов, изменении структуры и их агрегации фермент не способен оказывать свое достаточное протеолитическое действие, что является одной стороной болезни
Альцгеймера.
8. Тау-белок: определение, функции,
значение в формировании
заболевания
Тау-белок – белок, имеющий ассоциацию с микротрубочками. Белок в норме оказывает стабилизирующее действие на микротрубочки, работая
«в паре» с тубулином – замедляя движение кинезина с его «грузами».
(Рис.5 Функционирование Тау-белка)
Основная роль в патологии сводится к тому, что аномальный Тау-белок при
БА образует нейрофибриллярные клубки, теряя способность стабилизировать микротрубочки.
Кроме того, доказано, что аномальные формы тау-белка проявляют нейротоксичность.
9. Генетика болезни Альцгеймера
Генетическая составляющая деменции по типу Альцгеймера с водится к

6
нескольким группам мутаций: APP, пресенилина, циклофилина Б, группы секретаз, тау-белка и аполипопротеина
Е. Основные моменты развития патогенеза, связанные с этими мутациями были рассмотрены в предыдущих разделах. Однако особый интерес представляет изменение гена
APP, что дает возможность предположить некую схожесть деменции болезни Альцгеймера и синдрома Дауна.
До появления генного анализа невозможно было установить схожесть амилоидных отложений при болезни
Альцгеймера и синдрома Дауна. С внедрением генных технологий было показано, что амилоидные отложения при деменции альцгеймеровского типа и синдроме Дауна имеют схожую природу.
Ген APP находится в 21 хромосоме человека, при повышении его активности, как было сказано выше, растет концентрация APP белка, чт приводит к образованию бета- амилоидов. Схожая ситуация наблюдается при синдроме Дауна, однако связана не с повреждением гена, а с его дупликацией в 22- хромосоме, что приводит к усилению активностью гена, увеличению концентрации APP и последующим механизмам патогенеза, согласно амилоидной теории.
10. Модель диагностики деменции
альцгеймеровского типа
В основу диагностики БА принято относить морфологические методы исследования. Препараты, обработанные азокрасителем, дают картину амилоидоза, преимущественно околососудистой локализации.
Особым критерием в постановке диагноза служит обнаружение особых образований – «сенильных бляшек».
Схожая картина может наблюдаться при исследовании препаратов, взятых от больного с синдромом Дауна. На препаратах обнаруживаются очаги гибели клеток, вследствие массивного апоптоза.
При исследовании в поляризационном свете амилоидные отложения приобретают желто-зеленый, а иногда голубой цвет, происхождение которого связано с особенностью присоединения красителя к белковому компоненту и траектории прохождения луча.
Наиболее информативными методами являются определения патологических белков с использованием электрофореза, гель-фильтрации и бумажной хроматографии. Методы оценки концентрации APP в спинномозговой жидкости.
Эталоном диагностики является генный анализ, поскольку благодаря

7 использованию метода, возможно выявление заболевания до наступления первых признаков, а так же выявление первопричины патологии.
11. Заключение
Разносторонность деменции альцгеймеровского типа требует более тщательного изучения патоморфологической, биохимической, генетической сторон вопроса патогенеза данного заболевания. Болезнь Альцгеймера требует внедрения в фундаментальную и практическую медицину новых комплексных биохимических, генных, патоморфологических методов диагностики. Использование дополнительных биохимических анализов наряду с морфологическими исследованиями позволит точно дифференцировать патологию, определить причину ее развития, что в свою очередь приведет к постановке правильного диагноза и лечения.

перейти в каталог файлов


связь с админом