Главная страница

Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов... Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени


НазваниеПодходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени
АнкорПодходы к выбору дозы лекарственных препаратов.
Дата15.11.2016
Размер119 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаPodkhody_k_vyboru_dozy_lekarstvennykh_preparatov.doc
ТипДокументы
#5469
Каталогid274931473

С этим файлом связано 40 файл(ов). Среди них: Update_17_WEBkritsit.pdf, Peter_Safar_-_Serdechno-legochnaya_i_tserebralnaya.pdf, Update_in_Anaesthesia_9.pdf, Raschet_i_razvedenie_antibiotikov.docx, KhTA_barbituratov.pdf, Top_10_produktov_s_vysokim_soderzhaniem_belka.pdf, Polyakov_G_A_-_Melochi_v_intensivnoy_meditsine.pdf, Елисеев О. М. Справочник по оказанию скорой и н...doc, Памятка ЭКГ патология.doc, Опухоли печени..ppt.ppt и ещё 30 файл(а).
Показать все связанные файлы

Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени


Ю.Б. Белоусов, Н.Ю. Ханина

Подходы к выбору дозы лекарственных 
препаратов у пациентов с циррозом печени
У больных циррозом печени (ЦП) резко замедлено выведение лекарственных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции, что требует существенной коррекции их дозы. Дозу следует уменьшать в соответствии со степенью нарушения функции печени, при этом желательно опираться на данные фармакокинетических исследований препарата у пациентов с ЦП. Заболевания печени, как правило, не влияют на биодоступность лекарственных средств с низкой степенью печеночной экскреции, однако их печеночный клиренс может снижаться. При лечении такими препаратами должна быть уменьшена только поддерживающая доза. Для лекарственных средств со средней степенью печеночной экскреции начальная пероральная доза при ЦП может соответствовать минимальной терапевтической, а поддерживающую следует снижать в той же степени, что и для препаратов с высокой печеночной экскрецией. Клиренс лекарственных препаратов с выведением преимущественно через печень может нарушаться при холестазе. На сегодняшний день разработаны рекомендации по режиму снижения доз многих противоопухолевых средств при холестазе, в отношении препаратов других групп этот вопрос изучен недостаточно.

В наших представлениях о фармакокинетике лекарственных средств при циррозе печени (ЦП) существует много “белых пятен”. Более того, у больных ЦП может меняться и фармакодинамика некоторых препаратов, например опиатов, бензодиазепинов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и диуретиков. На фоне ЦП эти препараты могут вызывать необычные побочные эффекты. Выбор дозы в данной ситуации довольно сложен, необходимо клиническое мониторирование фармакологических и токсических эффектов препарата.

Изменения фармакокинетики

Хронические заболевания печени, в частности ЦП, могут определять множество факторов, определяющих поведение лекарственного вещества в организме. Рассмотрим наиболее важные аспекты этой проблемы.

Абсорбция

У больных ЦП нередко наблюдаются портальная гипертензия и связанная с ней гастропатия, а также гастрит и/или язвы верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Абсорбция препаратов в данной ситуации может изменяться как в сторону снижения (вследствие вышеописанных причин), так и в сторону увеличения (за счет повышенной всасываемости при портальной гипертензии) [1, 2]. Наличие ЦП не влияет на количество всосавшегося препарата, однако скорость его абсорбции снижается. Замедленное всасывание при ЦП характерно, например, для фуросемида [3], но не свойственно другому петлевому диуретику — торасемиду, который может использоваться у больных с асцитом [4].

У пациентов с ЦП увеличено время эвакуации содержимого из желудка, что, возможно, является результатом сниженной активности гастроинтестинальных гормонов, таких как секретин, глюкагон, холецистокинин, мотилин [5]. Вещества, усиливающие моторику ЖКТ, например эритромицин или цизаприд, могут ускорять эвакуацию из желудка посредством действия на гастроинтестинальные гормоны [6]. Это свидетельствует о функциональном характере снижения абсорбции при ЦП.

При нарушении эвакуации из желудка следует с осторожностью использовать лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества, так как их действие может быть отсрочено на неопределенное время и труднопрогнозируемо.

Распределение препарата

У пациентов с отеками или асцитом на фоне ЦП увеличивается объем распределения гидрофильных препаратов. При необходимости достижения быстрого эффекта (например, дигоксина или бета–лактамных антибиотиков) их нагрузочная доза должна быть увеличена соразмерно увеличению массы тела.

Увеличение объема распределения в свою очередь ассоциируется с увеличением периода полувыведения. В частности, у больных ЦП с асцитом продемонстрировано замедление скорости элиминации фуросемида [7] и цефпрозила [8]. Однако влияние отеков и асцита на скорость выведения гидрофильных препаратов довольно умеренное и не всегда имеет практическое значение.

Поскольку многие гидрофильные препараты, не метаболизируясь в печени, экскретируются преимущественно с мочой, при выборе дозы также должна учитываться функция почек.

Печеночный клиренс

Как известно, не существует непосредственного лабораторного параметра, который позволил бы количественно оценить экскреторную функцию печени. Для оценки прогноза у пациентов с ЦП широко используется шкала Чайлда–Пью, содержащая ряд клинических признаков [9], однако она не позволяет оценивать возможности печеночного метаболизма и прогнозировать изменения фармакодинамики лекарственных препаратов.

В связи с отсутствием эндогенных маркеров предпринимались попытки использовать для оценки печеночного клиренса лекарственных средств экзогенные маркеры. С этой целью была исследована кинетика целого ряда веществ, однако ни одна методика не получила широкого распространения (табл. 1). Клиническое значение таких тестов невелико, так как метаболизм лекарственных веществ в печени слишком сложен для оценки с помощью простых методик. Энзиматические системы печени характеризуются наличием большого количества изоферментов, ряд из них дублирует биохимические процессы. Таким образом, кинетику всех лекарственных препаратов при заболеваниях печени невозможно предсказать на основании теста с использованием какого–либо одного вещества. Кроме того, эти тесты нередко инвазивны и требуют больших временны'х затрат.

Другой возможный способ прогнозировать фармакокинетику препарата у больного ЦП – классифицировать все лекарства в зависимости от степени печеночного метаболизма. Чтобы понять основы и практическое значение такой классификации, следует определить такие понятия, как печеночная экскреция (Е) и печеночный клиренс (СL hep) препарата. СL hep препарата может быть выражен как произведение печеночного кровотока (Q) и печеночной экскреции этого препарата (Е) за период его первого прохождения через печень [10]:

Cl hep = Q × E = Q × (C in – C out) / C in
(уравнение 1),

где C in – концентрация препарата в портальной вене; C out – концентрация препарата в печеночной вене.

Согласно венозной равновесной модели (концентрация препарата в печени принимается за однородную и равна концентрации препарата в месте оттока из печени – печеночной вене), Е может быть выражена как:

E = f u × Cl i / (Q + (f u × Cl i))
(уравнение 2),

где Cl i – присущий препарату печеночный клиренс; f u – свободная фракция препарата (часть, не связанная с белками плазмы); Cl i отражает емкость ферментных систем печени, в которых препарат метаболизируется независимо от печеночного кровотока.

Используя уравнение 2 для определения печеночной экскреции (Е), печеночный клиренс может быть рассчитан как:

Cl hep = Q × (f u × Cl i) / Q + (f u × Cl i)
(уравнение 3).

Для лекарственных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции произведение (f u і Cl i) значительно больше Q, и печеночный клиренс (Cl hep) практически равен Q (т. е. определяется печеночным кровотоком). Такие лекарственные вещества называют “потокзависимыми”.

Напротив, для лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции произведение (f u × Cl i) значительно меньше Q и печеночный клиренс (Cl hep) практически равен произведению (f u × Cl i), т. е. определяется свободной фракцией препарата и емкостью ферментных систем печени, участвующих в метаболизме этого препарата. Такие лекарственные вещества называют ферментзависимыми. Большинство лекарственных препаратов занимают промежуточное положение между этими крайними вариантами и обладают свойствами обеих групп (табл. 2).

Особенности фармакокинетики при ЦП лекарственных веществ с высокой степенью печеночной экскреции

Препараты с высокой степенью печеночной экскреции характеризуются выраженным эффектом первого прохождения через печень (метаболизируется более 60 % препарата) и как следствие низкой биодоступностью (менее 40 %). Так как у пациентов с ЦП печеночный кровоток значительно снижен, выведение лекарственных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции (потокзависимых) существенно снижается. Кроме уменьшения печеночного кровотока для ЦП характерно наличие порто–кавальных шунтов, затрудняющих контакт препарата с гепатоцитом. Это потенциально ведет к значительному повышению биодоступности препаратов с высокой степенью печеночной экскреции.

Например, биодоступность клометиазола у здоровых людей составляет 10 %, а у больных ЦП она может возрастать до 100 % [11]. Столь значительное увеличение биодоступности чревато нежелательными клиническими последствиями. В табл. 3 представлена биодоступность некоторых препаратов у пациентов с ЦП в сравнении с их биодоступностью у здоровых людей.

Из вышеизложенного следует, что больным ЦП следует уменьшить как начальную, так и поддерживающую дозы пероральных препаратов с высокой степенью печеночной экскреции. При этом предсказать степень необходимого снижения дозы крайне сложно, так как практически трудно определить степень снижения печеночного кровотока и степень порто–кавального шунтирования. Условно можно принять, что у больного ЦП биодоступность препарата с высокой степенью печеночной экскреции при приеме внутрь равна 100 %. Тогда начальная и поддерживающая дозы могут быть определены исходя из следующего уравнения:

Сниженная доза = нормальная доза × биодоступность препарата у здорового человека / 100
(уравнение 4),

где “нормальная доза” – доза, назначаемая пациенту без заболеваний печени, а “биодоступность препарата у здорового человека” определяется долей (%) препарата, достигшей системного кровотока после приема внутрь.

Поддерживающая доза должна быть откорректирована с учетом желательных фармакологических эффектов и токсичности используемого препарата.

Следует отметить, что данный подход не учитывает возможного при ЦП снижения печеночного клиренса препарата вследствие уменьшения печеночного кровотока; оно принимается как незначимое по сравнению с существенным увеличением биодоступности.

При внутривенном введении лекарственных веществ с высокой степенью печеночной экскреции начальная доза препарата может быть обычной, а поддерживающую дозу необходимо снижать в соответствии с печеночным клиренсом, который зависит от степени печеночного кровотока. Теоретически в этой ситуации может быть полезно измерение печеночного кровотока с помощью допплерографии, однако практических исследований в этой области пока недостаточно.

У пациентов с ЦП существует линейная зависимость между плазменным уровнем желчных кислот и степенью порто–кавального шунтирования [12]. Таким образом, одним из подходов к выбору дозы препарата с высокой степенью печеночной экскреции может быть определение плазменного уровня желчных кислот.

Особенности фармакокинетики при ЦП лекарственных веществ с низкой степенью печеночной экскреции и низкой степенью связывания с белками плазмы

У лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции эффект первого прохождения через печень не выражен (метаболизируется не более 30 % препарата). Их печеночный клиренс в основном определяется произведением (f u × Cl i), т. е. свободной фракцией препарата и емкостью ферментных систем печени, в которых препарат метаболизируется. При условии полной абсорбции этим препаратам присуща высокая биодоступность (более 70 %). Наличие ЦП существенно не влияет на биодоступность препаратов с низкой степенью печеночной экскреции, но их печеночный клиренс может снижаться при уменьшении емкости ферментных систем печени (Cl i) и уменьшении свободной фракции препарата (f u). Терапия этими препаратами (табл. 2) может начинаться с обычной дозы, поддерживающие дозы следует уменьшать. Насколько должна быть уменьшена поддерживающая доза, предсказать, как и в случае с препаратами с высокой печеночной экскрецией, сложно. Исследования, в которых оценивались уровень альбуминов плазмы и емкость ферментных систем печени у пациентов с ЦП, показали, что активность ферментов и содержание белка снижаются по мере увеличения тяжести заболевания [13, 14].

Как уже отмечалось, снижение печеночного клиренса препаратов с низкой степенью печеночной экскреции в значительной мере связано со снижением активности ферментных систем печени. Реакции конъюгации (гликозилирование и перенос сульфатной группы, т. е. так называемые реакции второй фазы) при циррозе печени страдают в меньшей степени, чем цитохром Р–ассоциированные реакции (реакции первой фазы) [10]. Например, клиренс оксазепама [15] или темазепама [16] – двух бензодиазепинов, подвергающихся только конъюгации, у пациентов с ЦП не снижается, тогда как клиренс диазепама [17] и мидазолама [18], метаболизирующихся с участием реакций и первой, и второй фаз, снижается. Степень снижения активности цитохром Р–ассоциированных ферментных систем, а также степень снижения белков плазмы у пациентов с циррозом печени колеблются [19]. Эту вариабельность можно объяснить разнообразием механизмов, определяющих активность ферментных систем и плазменный уровень белка. Таким механизмом для цитохромов CYP1A, CYP3A и CYP2С может быть нарушение транскрипции, для CYP2Е1 – изменение посттрансляционной модификации, для CYP2Е1 и CYP2С9 – повышение чувствительности к холестазу [19, 20].

Вместе с тем в ряде исследований показано и нарушение реакций конъюгации при ЦП. Например, описано нарушение конъюгации зидовудина [21] и морфина [22] с глюкуроновой кислотой. Активность сульфотрансфераз тоже может снижаться, тогда как сульфатазная активность не изменяется [14].

Учитывая большую индивидуальную вариабельность активности печеночных ферментов, трудно сформулировать общие правила дозирования лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции больным ЦП. В настоящее время изучение особенностей фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией печени новых лекарственных препаратов, появляющихся на рынке, является обязательным. Поскольку реакции конъюгации при ЦП страдают все же в меньшей степени, чем цитохром Р–ассоциированные реакции, то для лекарственных препаратов, которые метаболизируются только путем конъюгации, поддерживающая доза будет определяться главным образом плазменным уровнем белка. Для пациентов, относящихся к классу А по шкале Чайлда–Пью, их поддерживающая доза составит 50 % от нормальной, для больных, относящихся к классу В, – 25 %. Пациентам класса С следует назначать препараты, безопасность которых была продемонстрирована в клинических исследованиях или фармакокинетика которых не изменяется при заболеваниях печени. Назначение других лекарственных средств возможно только при условии мониторирования их концентраций в крови.

Особенности фармакокинетики при ЦП лекарственных препаратов с низкой степенью печеночной экскреции и высокой степенью связывания с белками плазмы

Печеночный клиренс препаратов с низкой степенью печеночной экскреции и высокой (более 90 %) степенью связывания с белками плазмы определяется главным образом активностью ферментных систем печени (C li). При низком уровне альбуминов плазмы, что нередко наблюдается у больных ЦП, свободная фракция препарата возрастает. При увеличении свободной концентрации препарата в крови пропорционально увеличивается скорость реакции первого порядка, поэтому лекарственные средства, трансформирующиеся с участием цитохромов, подвергаются при ЦП ускоренному метаболизму. Согласно уравнению 3, печеночный клиренс таких препаратов у больных ЦП не снижается и даже может возрастать. Эта аргументация, однако, допустима только при условии, что известна общая концентрация препарата (свободная + связанная с альбуминами фракции). Если значительно преобладает свободная фракция, то ее можно принять за единицу. В этом случае печеночный клиренс препарата с низкой степенью печеночного выведения будет определяться только емкостью ферментных систем, в которых он метаболизируется.

Немаловажно, что у больных с гипоальбуминемией общая плазменная концентрация препаратов с высокой степенью связывания с альбуминами плазмы снижается за счет уменьшения связанной фракции, тогда как свободная фракция находится на нормальном уровне. Чтобы исключить возможность передозировки и развитие токсических эффектов, необходимо мониторирование концентраций препарата в крови.

Лекарственные препараты со средней степенью печеночной экскреции

Печеночный клиренс препаратов со средней (от 30 до 60 %) степенью печеночной экскреции определяется как уровнем печеночного кровотока, так и произведением (f u × CL i). Поскольку биодоступность этих препаратов превышает 40 %, влияние на их фармакокинетику порто–кавального шунтирования менее значимо, чем для лекарственных средств с высокой степенью печеночной экскреции (табл. 3). В целом печеночный клиренс этих препаратов снижен, что требует коррекции поддерживающей дозы. Начинать лечение следует с минимальной терапевтической дозы, а поддерживающая доза должна рассчитываться так же, как для препаратов с низкой степенью печеночной экскреции. Примеры таких препаратов представлены в табл. 2.

Проблемы классификации препаратов по степени печеночной экскреции

Для большинства препаратов степень печеночной экскреции (Е) рассчитывалась исходя из их биодоступности или на основании уравнения 5 (выведено из уравнения 1):

E = Q0 × Cl sys / Q
(уравнение 5),

где Q0 – часть препарата, метаболизирующаяся в печени (Сl hep = Q0 × Cl sys), Cl sys – системный клиренс препарата, Q – печеночный кровоток. Значения Q0 и Cl sys могут быть получены из разных источников [23].

Оба подхода к определению степени печеночного выведения (с использованием биодоступности или уравнения 5) имеют определенные ограничения. Так, биодоступность препарата при приеме внутрь может определяться не только эффектом первого прохождения через печень, но также степенью диссоциации и абсорбции в кишке и/или степенью деградации в энтероцитах.

Энтероциты содержат ферментные системы (например, CYP3A4), в которых некоторые препараты могут подвергаться метаболизму до попадания в печень (так начинается метаболизм мидазолама [24] и циклоспорина [25]). В энтероцитах также находится гликопротеин Р, который может транспортировать препарат (например, дигоксин) из энтероцита обратно в просвет кишки. Биодоступность таких препаратов у пациентов с нарушенной печеночной экскрецией требует изучения.

Определение степени печеночной экскреции с помощью уравнения 5 осложнено тем, что системный клиренс препарата обычно определяется в плазме, но не в крови. Для препаратов, содержание которых в плазме и эритроцитах различно (например, рибавирина), вычисление степени печеночной экскреции с помощью уравнения 5 приведет к ошибочному результату. В табл. 2 представлены данные, рассчитанные с помощью уравнения 5 для препаратов с высокой степенью печеночной экскреции.

Почечный клиренс

Как известно, у пациентов с ЦП даже в отсутствие почечной недостаточности снижены почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации [26]. Вместе с тем у этих больных наблюдается тенденция к снижению плазменного уровня креатинина [27]. Низкий уровень креатинина объясняется нарушением синтеза креатина и снижением массы скелетной мускулатуры [27].

Таким образом, степень гломерулярной фильтрации у больных ЦП нельзя оценить на основании сывороточного уровня креатинина. По тем же причинам использование формулы Cockcroft [28] приведет к завышению степени гломерулярной фильтрации.

Теоретически достоверно судить об уровне гломерулярной фильтрации в данной ситуации можно на основании экскреции креатинина с мочой (даже у пациентов с нарушенным синтезом креатина или со сниженной мышечной массой). Однако, по данным ряда исследований, этот метод тоже приводил к завышению степени клубочковой фильтрации [29], что, в свою очередь, объясняется повышенной секрецией креатинина у больных ЦП [27]. Возможно, состояние клубочковой фильтрации при ЦП точнее отражает другой эндогенный маркер почечной функции – плазменный уровень цистатина С.

Больным ЦП в связи со снижением у них скорости клубочковой фильтрации с осторожностью следует назначать и лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом, выводящиеся преимущественно почками. Замедление почечной элиминации при ЦП характерно для флуконазола, офлоксацина, цилазаприла, препаратов лития [31–34].

Итак, плазменный уровень креатинина – недостаточно точный маркер почечной функции у больных ЦП. Во всяком случае, следует принимать во внимание, что расчет дозы на основании клиренса креатинина может привести к получению завышенных результатов.

Интересен вопрос, насколько первичное снижение функции почек влияет на уровень метаболизма лекарственных веществ в печени, в частности, ферментной системой цитохрома Р (СYР2D6) [35]. В эксперименте на крысах почечная недостаточность приводила к существенному снижению печеночного клиренса препаратов, метаболизирующихся в этой системе [36]. Клиническое подтверждение этих данных получено для субстрата CYP2D6 метоклопрамида, метаболизм которого непропорционально снижался у пациентов с почечной недостаточностью [37].

Холестаз

Холестаз может нарушать метаболизм лекарственных препаратов в ферментной системе цитохромов Р, например CYP2C [20] и CYP2E1 [19]. Печеночный клиренс препаратов, являющихся субстратами этих ферментов, может снижаться, что требует коррекции их дозы.

Очевидно, что метаболизм препаратов с преимущественно печеночным путем выведения при холестазе может замедляться. К сожалению, фармакокинетических исследований, посвященных этому вопросу, крайне мало. В условиях холестаза частично изучены кинетика и динамика противоопухолевых средств доксорубицина и дактиномицина [38]. Результаты исследований позволили сформулировать рекомендации по дозированию доксорубицина и дактиномицина, основанные на уровне сывороточного билирубина и/или активности лактатдегидрогеназы [38]. Однако до сих пор неясно, являются ли эти параметры лучшими маркерами для выбора дозы. Возможно, более точно дозу лекарственных средств для пациентов с холестазом позволит определять уровень других ферментов или желчных кислот, но для этого необходимы дальнейшие исследования.

Заболевания печени и побочные эффекты лекарственных препаратов

Коррекция дозы у пациентов с заболеваниями печени позволяет снижать риск развития дозозависимых побочных эффектов (реакций типа А). Риск побочных эффектов, не зависящих от дозы (реакций типа В), с уменьшением дозы препарата не снижается.

Что касается побочных эффектов, затрагивающих саму печень, то большинство из них относятся к типу В, т. е. не зависят от дозы препарата. Вместе с тем некоторые лекарственные средства обладают дозозависимой гепатотоксичностью – например, метотрексат, парацетамол (ацетаминофена), изониазид [39–41]. У пациентов с заболеваниями печени риск гепатотоксичности при приеме этих препаратов значительно выше, чем у людей с исходно здоровой печенью. Например, риск развития фиброза или цирроза печени при приеме метотрексата возрастает у пациентов, страдающих алкоголизмом [39]. Механизм такого эффекта изучен недостаточно, но, возможно, связан с аддитивным действием двух гепатотоксичных агентов.

Больные алкоголизмом высокочувствительны и к гепатотоксическим эффектам парацетамола. Это связано со способностью алкоголя индуцировать ферментную систему CYP2E1, что ведет к повышению образования N–ацетил–р–бензохинонимина – токсичного метаболита парацетамола [40]. Прием алкоголя и наличие цирроза печени – факторы, способствующие проявлению гепатотоксического действия изониазида [41]. Изониазид, как и парацетамол, является субстратом CYP2E1, и потенцирование его гепатотоксического действия алкоголем может быть связано с индукцией этого фермента.

Типичным примером нежелательных явлений, относящихся к реакциям типа В, является развитие на фоне приема лекарственного препарата микровезикулярного стеатоза печени. Это состояние печени, связанное с нарушением процессов митохондриального бета–окисления, наблюдается при приеме вальпроевой кислоты [42], высоких (анальгетических) доз аспирина, некоторых опиатов [43] и урикозурических средств (бензбромарона). Микровезикулярный стеатоз чаще развивается у пациентов с генетически детерминированными дефектами митохондриальных биохимических процессов, в частности процессов бета–окисления и цикла мочевины, или при наличии митохондриальной цитопатии. Риск развития нежелательных реакций типа В также возрастает при заболеваниях печени [44].

Итак, факторами риска развития лекарственноиндуцированного повреждения печени являются болезни печени, ферментный полиморфизм и специфический HLA–генотип. Вместе с тем следует отметить, что ряд нежелательных эффектов, возникающих у пациентов с ЦП, связан с нарушением функции почек и развитием энцефалопатии.

Фармакодинамика

Пациенты с ЦП более чувствительны к центральным нежелательным эффектам морфина [45] и бензодиазепинов [46], а также к негативным почечным эффектам НПВС [47], вызывающим снижение чувствительности к натрийуретическому действию петлевых диуретиков [10].

В ряде исследований продемонстрировано, что у больных ЦП повышается биодоступность и замедляется элиминация морфина. Описано развитие печеночной энцефалопатии у больных ЦП после 4 введений морфина в дозе 8 мг [45]. Таким образом, при назначении морфина пациентам с ЦП следует соблюдать осторожность.

Больные ЦП чрезвычайно чувствительны к седативным эффектам бензодиазепинов [46]. У этих пациентов бензодиазепины вызывают развитие энцефалопатии, которая, однако, полностью обратима при назначении антагонистов бензодиазепинов [48]. При ЦП нарушается печеночный метаболизм мидазолама [49] и диазепама [47]. При этом нарушений в метаболизме оксазепама [16] и триазолама [50] не обнаружено, что позволяет предположить, что усиление седативного действия бензодиазепинов у больных ЦП частично обусловлено изменением фармакодинамического действия препаратов.

Несмотря на вышесказанное, более безопасной альтернативы бензодиазепинам для этих больных не существует. Антипсихотические средства не менее активно метаболизируются в печени и также могут вызывать нежелательные реакции, которые, в отличие от бензодиазепинов, невозможно блокировать антагонистами.

Из всех бензодиазепинов при циррозе печени следует отдавать предпочтение оксазепаму и лоразепаму – препаратам, подвергающимся в печени только конъюгации.

Больному ЦП для выведения того же количества натрия требуется большая доза диуретика, чем здоровому человеку. Это справедливо для петлевых диуретиков фуросемида [51], торасемида [51] и буметанида [52]. Метаболизирующийся в печени торасемид может применяться при ЦП в обычных дозах, поскольку потребность в высокой канальцевой концентрации препарата удовлетворяется за счет снижения его печеночной элиминации.

НПВС усугубляют нарушение почечного кровотока у больных ЦП [47]. Для пациентов с портальной гипертензией характерен гиперкинетический тип кровообращения и низкое периферическое сосудистое сопротивление вследствие повышенной продукции вазодилатирующих субстанций, например оксида азота. Компенсаторно повышается активность ренин–ангиотензин–альдостероновой и симпатоадреналовой систем, что, в свою очередь, ведет к спазму почечных сосудов. В противовес этим механизмам, локальная продукция простагландинов способствует дилатации почечных артерий и поддержанию необходимого уровня фильтрационного давления. При приеме НПВС синтез простагландинов в почках нарушается, что в условиях ЦП может привести к развитию почечной недостаточности. Таким образом, больным ЦП и асцитом не следует назначать НПВС. Имеющиеся на сегодняшний день данные в отношении селективных ингибиторов циклооксигеназы–2 довольно противоречивы. В эксперименте у крыс с ЦП эти препараты не снижали почечный кровоток [53]. В то же время у здоровых людей почечная перфузия под их влиянием уменьшалась [54].

Заключение

Для пациентов с ЦП наиболее опасны лекарственные средства с низкой степенью печеночной экскреции и узким терапевтическим индексом. При назначении таких препаратов внутрь начальная и поддерживающая дозы должны быть снижены более чем на 50 %. Степень снижения дозы зависит от тяжести заболевания печени, степени печеночного метаболизма, печеночной экскреции и токсичности препарата. При парентеральном назначении необходимо корректировать в соответствии с печеночным клиренсом препарата только поддерживающую дозу.

Для большинства других метаболизирующихся печенью лекарственных средств (с высокой или средней степенью печеночной экскреции) коррекции должна подвергаться только поддерживающая доза.

Не следует забывать, что у больных ЦП, несмотря на нормальный уровень креатинина плазмы, может быть нарушена функция почек. Если нет необходимости в быстром достижении эффекта, то лекарственную терапию следует начинать с небольшой дозы с последующим ее увеличением путем медленного титрования до достижения фармакодинамических или появления токсических эффектов.

Изложенные рекомендации по выбору и дозированию лекарственных средств при ЦП носят обобщенный характер и не отменяют клинический контроль за эффективностью и безопасностью лекарственных препаратов.

Литература





  1. Parlesak A, Schafer C, Schutz T, et al. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J Hepatol 2000;32:742–47.



  1. Keshavarzian A, Holmes EW, Patel M, et al. Leaky gut in alcoholic cirrhosis: a possible mechanism for alcohol-induced liver damage. Am J Gastroenterol 1999;94:200–07.



  1. Vrhovac B, Sarapa N, Bakran I, et al. Pharmacokinetic change: in patients with oedema. Clin Pharmacokinet 1995;28:405–10.



  1. Knauf H, Mutschler E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide. Clin Pharmacokinet 1998;34:1–21.



  1. Usami A, Mizukami Y, Onji M. Abnormal gastric motility in liver cirrhosis: roles of secretin. Dig Dis Sci 1998;43:2392–97.



  1. Frossard JL, Spahr L, Queneau PE, et al. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding: randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterolog 2002;123: 17–23.



  1. Sawhney VK, Gregory PB, Swezey SE, et al. Furosemide disposition in cirrhotic patients. Gastroenterology 1981;81:1012–16.



  1. Shyu WC, Wilber RB, Pittman KA, et al. Pharmacokinetics o cefprozil in healthy subjects and patients with hepatic impair ment. J Clin Pharmacol 1991;31:372–76.



  1. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et al. Transection on the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Sun 1973;60:646–49.



  1. Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease: an update. Clin Pharmacokinet 1995;29:370–91.



  1. Pentikainen PJ, Neuvonen PJ, Jostell KG. Pharmacokinetics of chlormethiazole in healthy volunteers and patients with cirrhosis of the liver. Eur J Clin Pharmacol 1980;17:275–84.



  1. Ohkubo H, Okuda K, lida S, et al. Role of portal and splenkvein shunts and impaired hepatic extraction in the elevatec serum bile acids in liver cirrhosis. Gastroenterology 1984;86:514–20.



  1. George J, Murray M, Byth K, et al. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease. Hepatology 1995;21:120–28.



  1. Iqbal S, Vickers C, Elias E. Drug metabolism in end-stage liver disease: in vitro activities of some phase I and phase II enzymes. J Hepatol 1990; 11: 37–42.



  1. Shull HJ, Wilkinson GR, Johnson R, et al. Normal disposition of oxazepam in acute viral hepatitis and cirrhosis. Ann Intern Med 1976;84:420–25.



  1. Ghabrial H, Desmond PV, Watson KJ, et al. The effects of age and chronic liver disease on the elimination of temazepam. Eur J Clin Pharmacol 1986;30:93–97.



  1. Klotz U, Avant GR, Hoyumpa A, et al. The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J Clin Invest 1975;55:347–59.



  1. Pentikainen PJ, Valisalmi L, Himberg JJ, et al. Pharmacokinetics of midazolam following intravenous and oral administration in patients with chronic liver disease and in healthy subjects. J Clin Pharmacol 1989;29:272–77.



  1. George J, Murray M, Byth K, et al. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease. Hepatology 1995;21:120–28.



  1. George J, Liddle C, Murray M, et al. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease-specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis. Biochem Pharmacol 1995;49:873–81.



  1. Furlan V, Demirdjian S, Bourdon 0, et al. Glucuronidation of drugs by hepatic microsomes derived from healthy and cirrhot-ic human livers. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:1169–75.



  1. Tegeder I, Lotsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease. Clin Pharmacokinet 1999;37:17–40.



  1. Sifton DW. Physicians' Desk Reference. 56th ed. Montvale (NJ): Medical Economics Company 2002, р. 3635.



  1. Kupferschmidt HH, Ha HR, Ziegler WH, et al. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans. Clin Pharmacol Ther 1995;58: 20–28.



  1. Chowbay B, Cumaraswamy S, Cheung YB, et al. Genetic polymorphisms in MDR1 and CYP3A4 genes in Asians and the influence of MDR1 haplotypes on cyclosporin disposition in heart transplant recipients. Pharmacogenetics 2003; 13:89–95.



  1. Al-Kareemy EA, Sobh MA, Muhammad AM, et al. Renal dysfunction in liver cirrhosis: renal duplex Doppler US vs scintigraphy for early identification. Clin Radiol 1998;53:44–48.



  1. Takabatake T, Ohta H, Ishida Y, et al. Low serum creatinine levels in severe hepatic disease. Arch Intern Med 1988;148:1313–15.



  1. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31–41.



  1. Roy L, Legault L, Pomier-Layrargues G. Glomerular filtration rate measurement in cirrhotic patients with renal failure. Clin Nephrol 1998;50:342–46.



  1. Orlando R, Mussap M, Plebani M, et al. Diagnostic value of plasma cystatin C as a glomerular filtration marker in decom-pensated liver cirrhosis. Clin Chem 2002;48:850–58.



  1. Ruhnke M, Yeates RA, Pfaff G, et al. Single-dose pharmacokinetics of fluconazole in patients with liver cirrhosis. J Antimicrob Chemother 1995;35: 641–47.



  1. Orlando R, Sawadogo A, Miglioli PA, et al. Oral disposition kinetics of ofloxacin in patients with compensated liver cirrhosis. Chemotherapy 1992;38:1–6.



  1. Gross V, Treher E, Haag K, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibition in cirrhosis: pharmacokinetics and dynamics of the ACE-inhibitor cilazapril (Ro 31-2848). J Hepatol 1993;17:40–47.



  1. Angeli P, Gatta A, Caregaro L, et al. Tubular site of renal sodium retention in ascitic liver cirrhosis evaluated by lithium clearance. Eur J Clin Invest 1990;20:111–17.



  1. Touchette MA, Slaughter RL. The effect of renal failure on hepatic drug clearance. DICP 1991; 25:1214–24.



  1. Leblond F, Guevin C, Demers C, et al. Downregulation of hepatic cytochrome P450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2001;12:326–32.



  1. Bateman DN, Gokal R, Dodd TR, et al. The pharmacokinetics of single doses of metoclopramide in renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1981;19: 437–41.



  1. Koren G, Beatty K, Seto A, et al. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents. Ann: Pharmacother 1992; 26: 363–71.



  1. Whiting-O'Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis. Am J Med 1991;90:711–16.



  1. Thummel KE, Slattery JT, Ro H, et al. Ethanol and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen in healthy adults. Clin Pharmacol Ther 2000;67:591–99.



  1. Gronhagen-Riska C, Hellstrom PE, Froseth B. Predisposing factors in hepatitis induced by isoniazid-rifampin treatment of tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1978;118:461–66.



  1. Krahenbuhl S, Mang G, Kupferschmidt H, et al. Plasma and hepatic carnitine and coenzyme A pools in a patient with fatal valproate induced hepatotoxicity. Gut 1995;37:140–43.



  1. Berson A, Gervais A, Cazals D, et al. Hepatitis after intravenous buprenorphine misuse in heroin addicts. J Hepatol 2001;3:346–50.



  1. Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The complex interaction between ethanol and acetaminophen. Clin Pharmacol Ther 1996;60:241–46.



  1. Laidlaw J, Read AE, Sherlock S. Morphine tolerance in hepatic cirrhosis. Gastroenterology 1961; 40:389–96.



  1. Ochs HR, Greenblatt DJ, Eckardt B, et al. Repeated diazepam dosing in cirrhotic patients: cumulation and sedation. Clin Pharmacol Ther 1983;33:471–76.



  1. Gines P, Arrovo V, Rodes J. Pharmacotherapy of ascites associated with cirrhosis. Drugs 1992;43:316–32.



  1. Bansky G, Meier PJ, Riederer E, et al. Effects of the benzodiazepine receptor antagonist flumazenil in hepatic en-cephalopathy in humans. Gastroenterology 1989;97:744–50.



  1. MacGilchrist AJ, Birnie GG, Cook A, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous midazolam in patients with severe alcoholic cirrhosis. Gut 1986;27:190–95.



  1. Robin DW, Lee M, Hasan SS, et al. Triazolam in cirrhosis: Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1993;54:630–37.



  1. Gentilini P, La Villa G, Marra F, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide and furosemide in patients with diuretic resistant ascites. J Hepatol 1996;25:481–90.



  1. Marcantonio LA, Auld WH, Murdoch WR, et al. The Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the diuretic bumetanide in hepatic and renal disease. Br J Clin Pharmacol 1983;15:245–52.



  1. Bosch-Marce M, Claria J, Titos E, et al. Selective inhibition of cyclooxygenase 2 spares renal function and prostaglandin synthesis in cirrhotic rats with ascites. Gastroenterology 1999;116: 1167–75.



  1. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, et al. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999;66:76–84.




перейти в каталог файлов
связь с админом