Главная страница
qrcode

Нейропротекция. Развитие ишемического каскада в головном мозге


НазваниеРазвитие ишемического каскада в головном мозге
АнкорНейропротекция.ppt
Дата23.09.2017
Размер4,71 Mb.
Формат файлаppt
Имя файлаНейропротекция.ppt.ppt
ТипДокументы
#25882
Каталог

Кое-что о нейропротекции при
Острой церебральной недостаточности

Развитие ишемического каскада в головном мозге


Dirnagl et al. Trends Neurosci 1999; 22 (9): 391–397.


Апоптоз


Повреждение


Минуты


Часы


Время


Дни


Воспаление


Периинфарктная деполяризация


Эксайтотоксичность

Neuroprotection


De Keyser et al. Trends Neurosci 1999; 22 (12): 535–540.
Grotta JC. Stroke 2002; 33 (1): 306–307.
Lees KR. Stroke 2002; 33 (1): 308–309.


Свойства нейропротектанта
Накладывается на ишемический каскад
Потенцирует нейрональное восстановление
Предотвращает нейрональную смерть
Расширяет терапевтическое окно


ИВЛ


Контроль КОС
и водно-электролитного состава


Адекватный контроль температуры


Поддержка достаточного ЦПД
и нормоволемии


Базовая терапия


Компоненты нейропротекции в базовой интенсивной терапии
Острой церебральной недостаточности


Седация


Специфические методы и фармсредства нейропротекции


Фатальный ишемический каскад

Гипотермия в структуре нейропротективной терапии


Клинический институт мозга СУНЦ РАМН


Уральская государственная медицинская академия


Городская клиническая больница №40

Гипотермия: вероятные механизмы нейропротективного действия


Снижение церебрального метаболизма
(7% на каждый градус)
Уменьшение интенсивности каскадов патологических реакций, запущенных первичным повреждением
Уменьшение проницаемости ГЭБ


Уменьшение пула вторично поврежденных нейронов
Снижение внутричерепного давления (ВЧД)


Улучшение выживаемости пациентов
Снижение объема неврологического дефицита


G. Fiskum
J Neиrosиrg .Aпesthesiol .2004; 16: 1

Поиск оптимальной температуры


H. G. Fritz, MD aпd R. Bauer, MD Neиrosиrg .Aпesthesiol .2004; 16: 1

Потенциальные показания к применению гипотермии


Гипертермия при диэнцефальном синдроме
Уровень II B


Интраоперационное использование
Уровень III


Субарахноидальное кровоизлияние
Уровень IV


Перинатальная асфиксия
Уровень II A


ЧМТ – уменьшение ВЧД
Уровень I


ЧМТ-улучшение исходов
Уровень II A


Постаноксическая энцефалопатия
Уровень I


Потенциальные показания к применению гипотермии


S. Schwab, University of Heidelberg, Germany 2006, EuroNeuro

Способы общей гипотермии


Конвекционно-радиационная
Обдувание потоками воздуха
Обертывание влажными простынями


Кондукционная
Наружная
- лед на магистральные сосуды
- холодная ванна
- аппаратная гипотермия
Внутренняя
- аппаратная гипотермия
- внутривенное введение холодных растворов
Экстракорпоральная гипотермия

Оборудование для наружной гипотермии Blanketrol II

Примерные протоколы гипотермии


Быстрая индукция гипотермии
Внутренняя аппаратная гипотермия
Внутривенное введение холодных растворов
Экстракорпоральная гипотермия


Достижение «целевой» температуры 33-34ºС


Поддержание гипотермии (наружным методом)
24-48 часов


Выведение из гипотермии (активное или пассивное согревание около 0,5ºС/час)


Постепенное достижение «целевой»температуры
(наружная гипотермия)


Поддержание гипотермии (наружным методом)
24-48 часов


Выведение из гипотермии (активное или пассивное согревание около 0,5ºС/час)


Поддержание нормотермии


Crit Care Med. 2005 Dec;33(12):2844-5. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM,

Гипотермия: собственный опыт.


Критерии включения:
САК по Н/Н IV, t ≥380С, ИВЛ, без исходной гемодинамической нестабильности.
Цель: Оценить влияние нормотермии и гипотермии на энергообмен в условиях седации барбитуратами
Задача: оценка уровня метаболизма методом непрямой калориметрии
Условия:
ИВЛ в режиме нормовентиляции.
Седация тиопенталом натрия 5 мг/кг/ч, клинически до 6 уровня по RAMSAY, с ЭЭГ контролем.
Охлаждение проводилось методом общей наружной гипотермии аппаратом Blanketrol II.

Дизайн исследования


Базовая оценка уровня метаболизма
Седация и повторная оценка метаболизма
Рандомизация на группу гипотермии (34 ºС) и группу нормотермии (36 0С)
Оценка реакции метаболизма на снижение температуры
Поддержание гипотермии в течении 24 часов
Прекращение исследования и выход из гипотермии

Результаты


Общее число пациентов
n=9 исходная tº≥38ºC


* - после седации снижение потребности в энергии составило 10%±2%


Гипотермия
n=5 «целевая» tº=34,0ºC


Нормотермия
n=4 «целевая» tº=36ºC


- снижение энергопотребления в среднем на 24%
- снижение энергопотребления составило примерно 7%
на каждый градус
-выраженная гипотония, снижение ЦПД <70 мм. рт. ст
-использование вазопрессоров во всех случаях
- «холодовая» полиурия в 4 случаях


- снижение энергопотребления в среднем на 16%
- снижение энергопотребления составило примерно 8%
на каждый градус
- умеренная гипотония
ЦПД>70 мм. рт. ст
-использование вазопрессоров в 1
случае
- полиурии не наблюдалось

Дизайн планируемого исследования


Цель: оценить реакцию церебрального и общего метаболизма в группах гипотермии и нормотермии
Критерии включения:
возраст 20 – 60 лет, нозология – САК, ЗЧМТ, внутримозговая гематома, опухоль головного мозга признаки диэнцефально-катаболического синдрома,
Температура ≥ 380С
Методики:
Оценка метаболизма методом непрямой калориметрии с помощью метаболографа
Катетеризация луковицы внутренней яремной вены и дискретная оценка венозной сатурации
ИВЛ в режиме нормовентиляции
Оценка церебрального метаболизма с помощью артерио - венозной разницы по кислороду и неинвазивной полуколичественной оценки объемного мозгового кровотока (УЗИ)

Заключительные замечания


Коррекция гипертермии и поддержание нормотермии вероятно могут принести пользу
Применение гипотермии возможно как самостоятельного метода, так и для достижения и/или поддержания нормотермии
Необходимо проведение новых исследований в сфере применения гипотермии и разработка эффективных протоколов

Нейропротекция


Нимодипин, флунаризин, израдипин,
NMDA антагонисты (декстрафан, AR-R15896AR)
Антагонисты глицина
NXY-059
Магнезия!
Церебролизин!
Гипотермия!
НЕТ СРЕДСТВА, КОТОРОЕ МОЖНО БЫЛО БЫ РЕКОМЕНДОВАТЬ (III-A)

Citicoline Meta-analysis


7 trials, 1963 patients with CDP-choline (citicoline) 500–2000 mg/ day, within 24 hours of stroke
Death or disability OR 0.64 (0.53–0.77), p<0.0001
4 trials > 100 patients each: OR 0.70 (0.58–0.85), p<0.0003
Mortality OR 0.93 (0.72–1.21), p=0.6
10–12% absolute reduction in death or disability
Citicoline shows neuroprotective effects which cooperate to decrease brain glutamate release after ischaemia


Saver JL, Wilterdink JL. ISC 2002, San Antonio. Abstract 64.
Hurtado et al. Neurobiol Dis 2005; 18 (2): 336–345.

Комбинированная реперфузионная терапия


Тромболизис + нейропротекция (гипотермия+магнезия)
Тромболизис+ антиагреганты
И т.д.
В настоящий момент вне исследовательских протоколов не применяются (III-B)


FAST-MAG Trial, Jeffrey Saver UCLA, NINDS award
    Phase III trial to demonstrate that paramedic initiation of i.v. magnesium sulfate within 2 hours of symptom onset improves the long term functional outcome of hyperacute stroke patients. 1298 patients should be included. Magnesium is neuroprotective in preclinical models and has shown signals of potential efficacy in clinical trials

    AXIS – Treatment with Ax 200 for Acute Ischaemic stroke Axaron

    Ax 200 (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) will be given at four different doses to assess its safety and tolerance. In this phase IIa study 42 patients with a NIHSS 4–20, ischaemic stroke with perfusion-diffusion mismatch will be randomised within a 12-hour time window. Ax 200 effectively antagonises excitatory and apoptotic effects after stroke. Efficacy will be explored as a secondary objective


Ongoing Clinical Trials in Neuroprotection II


Saver et al. ISC 2005, New Orleans. Abstract CTP 44.
Schäbitz et al. ISC 2005, New Orleans. Abstract CTP 53.


C:\Documents and Settings\User\My Documents\База знаний\Цереброваскулярные болезни\Prehospital Administration
of Stroke Therapy-Magnesium (FAST-MAG) Stroke.mht

Государственное учреждение здравоохранения СО «Центр организации специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий» Клинический Институт Мозга СУНЦ РАМН Лаборатория иммунологии СУНЦ РАМН Безопасность и эффективность стимуляции выброса стволовых клеток при остром ишемическом инсульте
Белкин А.А., Фечина Л.Г., Лейдерман И.Н., Савельев Л.И., Исакова Т.М., Рогов Д.Ю., Инюшкин С.Н., Суханов В.А, Рудник Е.Н., Бисерова О.А.

История применения клеточных технологий в неврологии и нейрохирургии


V.G.Tomson (1850) пионерские работы по трансплантации кусочков нервной ткани кошек в головной мозг собак
А.Maksimov (1908) открытие гемопоэтической стволовой клетки
R.Matthey(1926) трансплантация нервной ткани в мозг тритона
L.Stone,L.Farthing (1942) трансплантация нервной ткани в мозг саламандры
R.Spery (1945) трансплантация нервной ткани в мозг лягушки
L.Stevens (1970)- открытие эмбриональной стволовой клетки
A.Friedenstein et al (1974)- открытие мезенхимальной стволовой клетки
A.Bjorklund (1979) трансплантация нервной ткани при экспериментальном паркинсонизме у крыс
E.O.Backlund et al (1985) трансплантация адреномедулярной ткани пациента в его стриопалидарную область
O. Lindval et al (1988) трансплантация эмбриональной нервной ткани у пациентов с болезнью Паркинсона
Ch.Vacanty et al (1995) пионерские работы по тканевой инженерии мозга
O.V.Kopyov et al (1998) - трансплантация эмбриональной нервной ткани при болезни Геттингтона
D. Kandziolka (1999) трансплантация линии нейральных стволовых клеток при остром инсульте


Андрей Брюховецкий - доктор медицинских наук, профессор, директор клиники "Нейровита"

Предпосылки для проведения исследования


Abrahams JM, Gokhan S, Flamm ES, Mehler MF. De novo neurogenesis and acute stroke: are exogenous stem cells really necessary? Neurosurgery 54: 150–156, 2004
Sean I. Savitz,* Jonathan H. Dinsmore,† Lawrence R. Wechsler,‡ Daniel M. Rosenbaum,§ and Louis R. Caplan. Neurorx. Cell Therapy for Stroke. 2004 October; 1(4): 406–414.
Arvidsson A, Collin T, Kirik D, Kokaia Z, Lindvall O. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nat Med 8: 963–970, 2002.
Kang SK, Lee DH, Bae YC, Kim HK, Baik SY, Jung JS. Improvement of neurological deficits by intracerebral transplantation of human adipose tissue-derived stromal cells after cerebral ischemia in rats. Exp Neurol 183: 355–366, 2003
Li Y, Chen J, Wang L, Lu M, Chopp M. Treatment of stroke in rat with intracarotid administration of marrow stromal cells. Neurology 56: 1666–1672, 2001. .
Chen J, Li Y, Wang L et al. Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats. Stroke 32: 1005–1011, 2001
Chen J, Li Y, Katakowski M et al. Intravenous bone marrow stromal cell therapy reduces apoptosis and promotes endogenous cell proliferation after stroke in female rat. J Neurosci Res 73: 778–786, 2003.
Willing AE, Lixian J, Milliken M et al. Intravenous versus intrastriatal cord blood administration in a rodent model of stroke. J Neurosci Res 73: 296–307, 2003.
Park KI. Transplantation of neural stem cells: cellular and gene therapy for hypoxic-ischemic brain injury. Yonsei Med J 41: 825–835, 2000.

Разрешительные документы


Протокол заседания президиума СУНЦ РАМН №126 от 12.04.2005
Протокол заседания Этического комитета ГКБ№40 №34 от12.06.2006

Цель исследования


Оценка безопасности и эффективности применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в сочетании с общепринятым медикаментозным лечением при остром ишемическом инсульте.

I фаза исследования


Оценка безопасности

Методика стимуляции гемопоэза Оценка безопасности терапии


Группа 1 (основная)
Лейкостим® 10 мкг/кг п/к однократно + стандартная терапия

Критерии включения пациентов в исследование (необходимо наличие всех указанных критериев)


Возраст от 40 до 70 лет.
Ишемический инсульт в бассейне сонной артерии в течение первых 48 часов от момента появления симптоматики, подтвержденный данными КТ/МРТ с контрастированием.
Уровень сознания менее 15 и более 8 баллов по шкале ком Глазго
Острый парез конечностей менее 4 пунктов по MRC
Предоставление письменного информированного согласия.

Материалы и методы


В исследование вошли 10 больных с острым ишемическим инсультом в возрасте от 54 до 66 лет.

Заключение (1)


Максимальный прирост лейкоцитоза- до 36 тысяч мм3 на 1 сутки после стимуляции
Максимальный прирост
    CD 34 до 21,01 в мм3 на 5 сутки (прирост в 20 раз)
    CD117 до 19,1 в мм3 на 5 сутки (в 19 раз)
    CD 133 до 22,92 в мм3 на 5 сутки (в 23 раза)

    У всех больных отмечена положительная клиническая динамика
    Побочных реакций и осложнений получено не было

Заключение (2)


Однократное введение Г-КСФ у больных с острым ишемическим инсультом –безопасно.
На фоне даже однократного введения Г-КСФ у больных с острым ишемическим инсультом наблюдается существенная стимуляция выброса клеток предшественником в периферическую кровь

II фаза исследования


Оценка эффективности

Методика стимуляции гемопоэза Оценка эффективности терапии


Группа 2 (основная)
Лейкостим® 10 мкг/кг п/к однократно в течение 5 суток +
стандартная терапия

Критерии эффективности:


Динамика показателей по следующим шкалам:
Шкала ком Глазго (GCS)
Шкала исходов Глазго (GOS)
Шкала слабости Медицинского Исследовательского Совета (MRC)
Индекс Бартела (BI)
Модифицированная шкала Ранкина (MRS)
Шкала Национального Института Шкал Оценки Здоровья (NIHSS)
МРТ

Конечные точки


Исходно
Информированное согласие на выполнение процедуры введения препарата
После Г-КСФ
1 сутки
3 сутки
7 сутки
14 сутки
30 сутки
90 сутки
120 сутки
180 сутки

Методы лабораторного контроля


Общий анализ крови: лейкоциты, полная лейкоцитарная формула, тромбоциты, гемоглобин, эритроциты, гематокрит
Биохимическое исследование крови: сахар, общий белок, альбумин, билирубин (прямой, непрямой), АЛТ, АСТ, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, холестерин, триглицериды, К+, Na+, Cl+, Ca2+
ТЭГ и КОАГ

Контроль побочных реакций


При достижении гиперлейкоцитоза более 50 тыс мм3 в периферической крови проводится аппаратная лейкоредукция с помощью клеточного фракционатора «Spectra».
Возможна заготовка стволовых клеток

Обзор клеточной терапии

Заключение


Выполнение протоколов базовой терапии несет за собой основной нейропротективный эффект
Фармакопротекция – важный, но весьма неразработанный компонент элемент нейропротекции
Не следует смешивать нейропротекцию и нейрорепарацию

Why Neuroprotection Trials May Have Failed?


Concept
    Brain tissue is not salvageable without reperfusion

    Trial design and conduct

    Wrong target (patients or endpoint)
    Wrong inclusion criteria
    Time window
    Statistical approach
    Failure to control confounding factors
    Wrong surrogate parameter

    Drug and dosage

    Mechanism irrelevant
    Too little
    Benefit offset by adverse effects

    Failure to test neuroprotection with reperfusion

Lees KR. Stroke 2002; 33 (1): 308–309.

Reasons for Hope and Perseverance


More careful candidate drug selection
    STAIR criteria, independent review

    Encouraging hints with citicoline, Mg2+
    Improved trial designs

    Adaptive dose allocation, sequential analysis
    Improved trial power by endpoint selection
    Patient enrichment (MRI, clinical methods)
    Approaches to earlier treatment, e.g. FAST-MAG
    Control of confounding variables, e.g. glucose

    Greater access to data for design (VISTA)

STAIR Recommendations. Stroke 1999; 30 (12): 2752–2758.
Lees KR. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 31.


Piclozotan Trial, Daiichi Asubio Pharmaceuticals
    Phase IIb Study of piclozotan, which is a 5HT1a receptor agonist. Worldwide, randomised, double-blind, placebo controlled trial in patients with acute ischaemic stroke and a measurable penumbra on stroke MRI within 9 hours of symptoms onset. In stage 1, 112 patients will be randomised. Based on stage 1 one dose will be used in additional 94 patients to determine efficacy of piclozotan to inhibit lesion growth

    COCTAIL – Combined Cytoprotection t-PA Stroke Trial, James Grotta, University of Texas Houston

    Phase IIa Study of Caffeine (9 mg/kg) and ethanol (0.4 gm/kg). Medication will be administered within 4 hours of stroke onset if NIHSS > 7. Systemic hypothermia is initiated via a femoral based catheter cooling system within 5 hours of stroke onset. Hypothermia (target 34.5°C) will be maintained for 24 hours


Ongoing Clinical Trials in Neuroprotection I


Zimmerman et al. ISC 2005, New Orleans. Abstract CTP 46.
Shaltoni et al. ISC 2005, New Orleans. Abstract CTP 15.


SAINT I (completed), Ken Lees
Mechanisms: free radical trapping agent (NXY-059)
1722 patients within 6 hours after stroke onset, average OTTT < 4 hours; rt-PA permitted in the in the 0–3-hour time window
Primary outcome (overall shift in mRS): significant benefit
No significant effect on NIHSS change score by prespecified parametric test
NXY-059 was associated with a lower incidence of any haemorrhagic transformation and symptomatic intracranial haemorrhage
SAINT II (continuing): randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial, 3200 patients planned
CHANT (continuing): randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb ICH trial, 600 patients planned


Ongoing Clinical Trials in Neuroprotection III


Lees et al. N Engl J Med 2006; 354 (6): 588–600.


Механизм действия
амантадина сульфата (ПК-Мерц)


Физиологические условия


Механизм действия
амантадина сульфата (ПК-Мерц)


Ранняя стадия болезни Паркинсона:
патологическое взаимодействие нейронов


Механизм действия
амантадина сульфата (ПК-Мерц)


Тяжелая стадия болезни Паркинсона:
патологическое взаимодействие нейронов


Механизм действия
амантадина сульфата (ПК-Мерц)


Действие ПК-Мерц на ранних стадиях


Механизм действия
амантадина сульфата (ПК-Мерц)


Действие комбинированной терапии
при тяжелой стадии (ПК-Мерц и леводопа)


Механизм действия
амантадина сульфата (ПК-Мерц)


Физиологические условия Лечение на ранних стадиях


Действия допамина и глутамата сбалансированны


Коррекция нарушения равновесия
амантадином сульфатом (ПК-Мерц)


Патофизиология при
болезни Паркинсона


Дисбаланс между
действием
допамина и глутамата


Лечение на тяжелых стадиях


Дополнительное назначение L-допы


FAST-MAG Trial, Jeffrey Saver UCLA, NINDS award
    Phase III trial to demonstrate that paramedic initiation of i.v. magnesium sulfate within 2 hours of symptom onset improves the long term functional outcome of hyperacute stroke patients. 1298 patients should be included. Magnesium is neuroprotective in preclinical models and has shown signals of potential efficacy in clinical trials

    AXIS – Treatment with Ax 200 for Acute Ischaemic stroke Axaron

    Ax 200 (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) will be given at four different doses to assess its safety and tolerance. In this phase IIa study 42 patients with a NIHSS 4–20, ischaemic stroke with perfusion-diffusion mismatch will be randomised within a 12-hour time window. Ax 200 effectively antagonises excitatory and apoptotic effects after stroke. Efficacy will be explored as a secondary objective


Ongoing Clinical Trials in Neuroprotection II


Saver et al. ISC 2005, New Orleans. Abstract CTP 44.
Schäbitz et al. ISC 2005, New Orleans. Abstract CTP 53.

Нейропротекция


Сульфат магния - 10-40 г/сутки – компонент недифференцированной базовой терапии при любом типе инсульта (3 уровень), начиная с догоспитального этапа.
Сульфат магния: 20 мл 25% раствора (5г) вводят внутривенно в течение 15–20 минут, затем внутривенная инфузия со скоростью 1 г в ч, не допуская гипотензию. Продолжительность инфузии – 24 часа при среднетяжелом течении ОНМК, 48 часов – при тяжелом.
Затем - переход на ежедневное введение 2,5 в/в 4 раза в день 7 дней с последующей отменой.


Научно-исследовательские центры:


Кафедра фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии Российского Государственного Медицинского Университета (проф., д.м.н. Л.В. Стаховская) Кафедра неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского Государственного Университета им. акад. И.П. Павлова (академик РАМН А.А.Скоромец) Городская клиническая больница №40 г.Екатеринбурга (профессор А.А. Белкин)


Эффективность КОРТЕКСИНА в
остром периоде ишемического инсульта


62 пациента (45-85 лет)
с первым ишемическим инсультом
в каротидной системе (по данным КТ или МРТ),
поступившие в первые 6 часов заболевания,
методом простой рандомизации разделены на группы:


32 пациента
Кортексин 20 мг в/м
в течение 10 дней


Мультицентровое проспективное исследование


30 пациентов
Плацебо 20 мг в/м
в течение 10 дней

Клинический мониторинг


Параметры


1-й день


3 -й день


7-й день


11-й день


28-й день


NIH Stroke Scale


+


+


+


+


+


Modified Rankin Scale


+


+


+


+


+


Barthel Index


+


Летальность


Побочные эффекты


Лабораторные тесты


+


+


УЗДГ/ЭКГ
МРТ


+
+


+


+


+

Клиническая динамика (по шкале NIH)


12,6


7,6


5,5


4,6


12,5


11,6


9,8


8,8


0,0


4,0


8,0


12,0


16,0


1 сутки


3 сутки


7 сутки


11 стуки


Дни наблюдения


Плацебо


13,1


9,5


7,2


5,6


12,5


11,6


9,8


9,1


0,0


4,0


8,0


12,0


16,0


1 сутки


3 сутки


7 сутки


11 сутки


Средний балл по шкале NIHSS


Дни наблюдения


Плацебо


Кортексин


Кортексин


Начало терапии Кортексином в течение первых 6 часов от развития инсульта


р=0,001


р=0,001


р=0,001


р=0,001


Динамика функционального восстановления (оценка по модифицированной шкале Рэнкина)


0


5


10


15


20


25


30


35


Число пациентов


Кортексин


Плацебо


р=0,001


0-1


2-4


0-1


2-4


0-1


0-1


2-4


2-4


1-е сутки 3-и сутки 7-е сутки 11-е сутки


р=0,01


р=0,01

Заключение


Выполнение протоколов базовой терапии несет за собой основной нейропротективный эффект
Фармакопротекция – важный, но весьма неразработанный компонент элемент нейропротекции
Не следует смешивать нейропротекцию и нейрорепарацию


перейти в каталог файлов


связь с админом