Главная страница

СИСТЕМА HLA. Система hla и иммунологическая реактивность


НазваниеСистема hla и иммунологическая реактивность
АнкорСИСТЕМА HLA.doc
Дата25.09.2017
Размер59 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаСИСТЕМА HLA.doc
ТипДокументы
#27856
Каталогid115099549

С этим файлом связано 21 файл(ов). Среди них: Algoritm_anesthetist_club.pdf, Блох_-_И_домовой_утащит_вас.DOC.doc, СИСТЕМА HLA.doc, 2 в 5.docx, Синдромы.doc, Иммунология репродукции.docx, гемостаз (05-06).ppt.ppt, 2 в 4.docx и ещё 11 файл(а).
Показать все связанные файлы

СИСТЕМА HLA

И

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ.
Иммуногенетику можно считать самостоятельной наукой с момента открытия ком­плекса тканевой совместимости у мышей (Н-2). Аналогичный комплекс совместимости МНС (Major Histocompatibility Complex) сформи­ровалось на основе открытия аналогичных систем у животных и человека. У человека МНС получил название HLA (Human Leukocyte Antigens).

Учение о системе генов, контролирующих синтез антигенов гистосовместимости, за по­следние десятилетия вышло за рамки трансплантационной иммунологии.

Установлено, что МНС ответственен не только за взаимодействие между ИКК, но и меж­ду любыми клетками организма. Установлено, что ан­тигены МНС человека участвуют в та­ких физиологических феноменах, как продукция гормонов, миграция клеток, процессах ста­рения. Антигены МНС экспрессированы не только на ИКК, но и на многих других клетках. Гены системы HLA и их антигены принимают самое непосредственное участие на всех ста­диях иммунного ответа.

  1. Распознавание антигена невозможно без молекул антигенов HLA.

  2. Кооперация клеток в иммунном ответе, взаимодействие Ts, Tx, обеспечивается анти­генами HLA.

  3. Эффекторные механизмы в частности Тк атакуют мишень также при непосредствен­ном участии HLA-антигенов.


СТРОЕНИЕ СИСТЕМЫ HLA
HLA локализуется на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной хромосомы и занимает расстояние около 2 сантиморган между гена­ми, кодирующими гипоксалазу (GLO) и мочевой пепсиноген 5 (Рд5). В пределах системы HLA могут разместиться около 105∙106 генов.

Одна из особенностей системы HLA - это высокий полиморфизм. Первый антиген был открыт Ж.Доссе в 1954 г. а к настоящему времени их более 100. Комитетом ВОЗ (1984) были признаны следующие локусы системы ILA: HLA-A (2За/Г), HLA-B (49), HLA-C (8), HLA-DR (16), HLA- D (19), ILA - DQ (3) , HLA - DP (6) .
Гены, кодирующие антигены системы HLA, принято делить на 4 класса:


  • 1 класс - локусы А, В, С.

  • 2 класс - структуры Д-области, в которых выделяют 4 сублокуса:

HLA-D, DR, DQ,DP.

  • 3 класс - в состав входят гены компонентов комплемента С2, С4а, С4б, пропердино­вый фактор BF.

  • 4 класс - условно отнесены гены, связь которых с системой HLA еще нуждается в доказательствах.

В биохимическом отношении HLA-антигены 1-го и 2-го классов состоит их двух равных гликополипептидных цепей (с отн. мм 33-35 и цепей с отн. мм28-34). Каждая цепь состоит из 2-х наружных доменов (х1, х2, в1, в2 соответственно), имеет трансмембранную гидро­фобную часть и цитоплазматический участок цепи. Различия аминокислотных последова­тельностей, характерных для определенных антигенов HLA, сосредоточены доменах А1 и В1, в то время как домены А2 и В2 обладают более посто­вым аминокислотным составом и имеют выраженную гомологию с В2-микроглобулином, которые сод-ся больших клеток, часть их входит в состав антигенов HLA - А,В,С, кроме D/DR. Эти черты строения сходны со структур­ой особенностями 1д, что дает основание говорить об общности эволюционного генеза 1д и антигенов HLA, при этом распознавательная функция антигенов HLA, чем распоз­навание с помощью антител.
ГЕНЫ 1-го КЛАССА

Антигены гистосовметимости I класса HLA-A,В,С - присутствуют практически во всех клетках организма, за исключением ранних эмбриональных клеток - нормальных и злокаче­ственных. При этом их количество и степень экспрессии сильно варьирует в зависимости от типа ткани. В наилучшем количестве они представлены на лимфоцитах, клетках эпителия и эндотелия. Антигены локусов 1-го класса (HLA-A,В.С) занимают около 1% щеточной по­верхности.

Биологическая функция антигенов 1-го класса заключается в том, что они выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. При этом, исходя из теории двойного рас­познавания, суть которой в том, что антиген распознается Т клетками как чужеродный только после соединения с собственным антигеном АПК.

МНС обеспечивает взаимодействие не только между ИКК но и любыми другими клет­ками организма, обусловливая функциональное единство организма. При этом главная роль отводится антигенам 1-го класса, тогда как антигены 2-го класса выполняют распознавание лишь в системе ИКК.

В процессе иммунного ответа антигенам 1-го класса принадлежит ведущая роль во взаи­модействии между клеткой-эффектором (Тк) и клеткой-"мишенью". С другой стороны, Т-хелперы, как предшественники, так и зрелые, распознают антигены 2-го класса, результатом чего является синтез ИЛ-2, без которого не происходит созревания предшественников ЦТ (Тк) - образование зрелых эффекторных клеток.

Гены 1-го класса - гены локусов. HLA-A,B,C они контролируют экспрессию трансплан­тационных SD-а/г. Появляются трансплантационные антигены на клетках сразу же после имплантации зиготы в стенке матки. Они экспрессируются на всех клетках, им присущ кон­серватизм, они мало меняются в процессе филогенеза, отличаются постоянством набора ге­нов для данного вида, что говорит об их важной биологической роли.

Таким образом, в иммунном ответе прослеживается тесная взаимосвязь антигенов 1-го и 2-го классов.
ГЕНЫ 2-го КЛАССА

Они принадлежат к D/DR-генам. Продукты генов 2-го класса опосредуют кооператив­ную взаимосвязь Т- и В-лимфоцитов и макрофагов в процессе синтеза антител и имеют значение в реакция трансплантационного иммунитета. С ними связана супрессия гумораль­ного и клеточного иммунитета.

Антигены 2-го класса региона D - полагают, что с ними связаны гены иммунного ответа человека lr(Immune response). Кроме того,- они по-видимому, играют ведущую роль во взаимодействии ИК при развитии иммунного ответа. HLA-D (его локусы DR,D,DQ,DP).

HLA-DR - антигены экспрессированы в основном на В-лимфоцитах и макрофагах, а также выявляются на эпидермальных, эндотелиальных клерках и сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR - антигены в обычном состоянии не обнаруживаются, но будучи активиро­ванными in vitro и in vivo митогенами и аллогенными лимфоцитами, они экспрессируют антигены примерно на том же уровне, что и В-лимфоциты.

ГЕНЫ 3-го КЛАССА

Гены расположены в локусе Bf. Эти гены кодируют фрагмент комплемента (С4,С2,ф-рВ) - активация комплемента классическим и альтернативным путем.

Один из важнейших разделов иммуногенетики - связь системы HLA и заболеваний. Первый этап поиска по этой проблеме начался с изучения HLA-фенотипов лейкоцитов при болезни Ходжкина.

После чего была исследована и установлена взаимосвязь между антигенами HLA и раз­личными заболеваниями, попытались сформировать группу риска по прогнозу развития того или иного заболевания на основании иммуногенетических исследований, при ряде заболе­ваний выявлены сильные ассоциации с высоким риском развития болезни. Уникальным в этом отношении оказался анкилозирующий спондилит, связанный с HLA.-B27. Его показа­тель относительного риска - около 100.

С конца 70-х годов стало развиваться новое направление - изучение механизмов связи между системой HLA и заболеваниями. При этом было выявлено два вида ассоциаций: ге­нетическая детерминированная и генетическая ассоциация. 1) Под первой понимается ис­тинное сцепление "патологического гена" с антигенами HLA, при котором каждый раз "па­тологический ген" передается по наследству совместно с тем или иным локусом HLA. Та­кое явление представляет собой очень ценный прогностический признак, однако оно встре­чается редко (и для HLA не описано). Например, дефицит комплемента С2,С4. Как пра­вило, связь HLA и заболеваний проявляется в 2) форме ассоциаций относительно механиз­мов их развития предложены следующие гипотезы, каждая из которых имеет эксперимен­тальное и клиническое обоснование.

  1. - рецепторная предлагает рассматривать HLA-антигены как рецепторы, к которым при­крепляются вирусы, что облегчает проникновение последних в клетку.

  2. - гипотеза молекулярной мимикрии основана на структурном сходстве HLA-антиге­нов и антигенов некоторых вирусов, бактерий. Вследствие этого организм, воспри­нимая такие антигены как свои, остается толерантным к ним.

  3. - гипотеза модификаций HLA-антигенов исходит из того, что вирус, или другой ин­фекционный или, неинфекционный агент может изменять структуру своих антиге­нов, после чего они распознаются в организме как чужеродные и индуцируют ауто­иммунный процесс.

  4. - одним из механизмов ассоциации предрасположенности к определенным заболева­ниям с генами D-региона является нарушение функции последнего в обеспечении "нормального" взаимодействия между ИКК. Нарушение этой функции имеет место при ИД. Изучение силы иммунного ответа на различные антигены в зависимости от HLA фенотипа. У больных, леченных инсулином, высокий уровень пролифератив­ного ответа на бычий инсулин ассоциировался с антигеном HLA-DP4, а на свиной - с DP3. Показано, что у здоровых лиц в фенотипе которых относится HLA-B3, так и у больных с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями - носителей HLA-B8,DP3 снижена активность Т супрессоров, вследствие чего имеет место высокий иммунный ответ на стимуляцию многими антигенами.

Выявлено, что наличие в фенотипе HLA-B,DP2 сочетается с повышенной супрессорной активностью и пониженной активностью естественных киллеров. Например, у больных СКВ (в ее патогенезе ведущую роль играет супрессорной функции), в фенотипе которых представлены антигены HLA-D7,DR2, угнетение супрессорных функций выражено слабее, а прогноз болезни лучше.
Ia-антигены расположены на мембранах клеток они полиморфны. Основным генерато­ром и носителем la-антигенов являются макрофаги, вырабатывая Ia-антигены, содержатся на В-клетках (до 90%) на поверхности 50% Т-лимфоцитов.

Главная функция 1а антигенов состоит в обеспечении взаимодействия вспомогательных и ИКК в процессе иммунного ответа.

Идентификация антигенов гистосовместимости определяют цитотоксическим тестом в смешанной культуре лимфоцитов.

Таким образом, МНС представляет собой большую полиморфную систему генов и их представителей (антигенов) на мембранах практически всех клеток организма, участвующих в ряде важнейших биологических процессов: в распознавании антигенами МНС бактерий, вирусов; в реакции на трансплантационные антигены; во взаимодействии ИКК в иммунном ответе; в генетическом контроле активности системы комплемента. Кроме того, МНС осу­ществляет генетический контроль за феноменами, не относящимися прямо к функции имму­нитета (уровень некоторых гормонов, процесс размножения и развития, взаимодействие ме­жду любыми, не только ИКК клетками).

ГКГ (МНС) - представляет собой систему генов, контролирующих синтез антигенов, ко­торые определяют несовместимость тканей при пересадке и индуцируют реакции, вызы­вающие отторжение трансплантатов.

Поверхностные структуры цитоплазматической мембраны клеток, индуцирующие реак­ции отторжения, получили название антигенов гистосовместимости, а кодирующие их гены - гены гистосовметсимости.

ГКГ являются также основной генетической системой, определяющей функционирова­ние иммунной системы, и, прежде всего Т-системы иммунитета. МНС кодируют способ­ность распознавать, свое и чужое, отторгать чужеродные клетки, способность синтезиро­вать антитела и интенсивность этого процесса, а также функцию комплемента. Он опреде­ляет предрасположенность к болезням старости (злокачественные опухоли, артриты, диабет, амилоидоз, гиалиноз сосудов, болезни ССС, почек). Все эти заболевания постоянно сопро­вождаются недостаточностью Т-клетками системы иммунитета.
перейти в каталог файлов
связь с админом