Главная страница

[MedBooks-Медкниги]Уремические токсины. Современный взгляд на проблему. [MedBooks-Медкниги]Уремические токсины. Современный взгляд на пр. Уремические токсины. Современный взгляд на проблему В. Ю. Ряснянский


Скачать 9,38 Mb.
НазваниеУремические токсины. Современный взгляд на проблему В. Ю. Ряснянский
Анкор[MedBooks-Медкниги]Уремические токсины. Современный взгляд на проблему.pptx
Дата16.10.2017
Размер9,38 Mb.
Формат файлаpptx
Имя файла[MedBooks-Медкниги]Уремические токсины. Современный взгляд на пр
ТипДокументы
#34149
Каталогid138734532

С этим файлом связано 85 файл(ов). Среди них: [MedBooks-Медкниги]Хронический гломерулонефрит с нефротическим с, [MedBooks-Медкниги]Хроническая болезнь почек и сердечно-сосудист, [MedBooks-Медкниги]Фармакотерапия при хронической болезни почек , [MedBooks-Медкниги]Уремические токсины. Современный взгляд на пр, sovremennye_metody_diagnostiki_v_akusherstve_ocenka_sostoyan.pdf, Хроническая болезнь почек.ppt.ppt, Миома матки.ppt.ppt, токсикоз беременных.ppt.ppt, Хроническая болезнь почек.ppt.ppt, MedBooks-Medknigi_1khronicheskaya_bolezn_pochek_v_praktike_terap и ещё 75 файл(а).
Показать все связанные файлы

Уремические токсины. Современный взгляд на проблему

В.Ю. Ряснянский

Каф. внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии

Северо-Западный государственный университет

им. И.И. Мечникова


«Кто верит в Магомеда, кто в Аллаха, кто в Иисуса…»

В.С. Высоцкий

Почему это важно

  • ХБП – бесспорный фактор риска сердечно-сосудистой летальности, при которой общепопуляционные сердечно-сосудистые факторы риска теряют свою значимость
  • При ХБП происходит аккумуляция токсических веществ, для которых доказана связь с воспалением, оксидативным стрессом, кальцификацией сосудов, поражением эндотелия, повышением риска общей и сердечно-сосудистой летальности
  • Идентификация уремических токсинов и разработка способов их элиминации – важный способ повышения выживаемости
  • Практическая сторона вопроса интервенционных вмешательств в отношении уремических токсинов развивается очень медленно

План

  • Продукты ретенции механизмы накопления, определение уремических токсинов
  • Классификация и особенности элиминации

Продукты ретенции – место и определение уремических токсинов, механизмы накопления

Особенность ХБП –накопление различных метаболитов, среди которых значительная доля тех, которые оказывают токсический эффект

Место уремических токсинов среди продуктов, накапливающихся при нарушении функции почки


Продукты ретенции

Имеется доказательства связи с уремической симптоматикой

Нет доказательств причинно-следственной связи с уремической симптоматикой

Определение Massry/Koch (1977)

  • Химические свойства токсина должны быть идентифицированы и описаны
  • Имеется возможность количественного анализа
  • Уровень повышен при уремии
  • Выявляются отношения между уровнем токсина в биологических жидкостях с одним или более проявлениями уремии
  • Уменьшение уровня токсина в биологических жидкостях сопровождается уменьшением проявлений уремии
  • Введение токсина приводящее к сопоставимым при уремии уровням должно воспроизводить соответствующие уремические проявления у нормальных лабораторных животных или человека ( демонстрация токсичности in vitro – недостаточный критерий)

Каждый из перечисленных пунктов представляет конкретную научно-практическую проблему, как по отношению к отдельным продуктам ретенции, так и в общей методологии изучения уремических токсинов

Неоднородность в данных о концентрациях – как оценивать продукты ретенции, если по данным литературы вариабельность их концентрации может кратной десяткам или сотням


Meert et al, Artif Org, 31, 600-611, 2007

Изучено 378 публикаций в отношении 78 продуктов ретенции, изучено соотношение между максимальным и минимальным значениями (H/L), в группу где это соотношение меньше 3 вошло 33 продукта, от 3 до 8,5 – 20 и больше 8,5 – 25 продуктов ретенции.

Расчетный СКФ –ненадежный предиктор уровня уремических токсинов


Eloot et al. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1266 –1273, June, 2011

Предиктивный уровень СКФ в отношении ряда важных токсинов меньше 50%

Механизмы образования продуктов ретенции и уремических токсинов


Образование продуктов ретенции

Накопление в результате нарушения выведения эндогенных субстанций

Повышенный синтез или сниженная утилизация

Накопление в результате нарушения выведения экзогенных субстанций

Накопление промежуточных продуктов обмена в результате нарушения их метаболизма

В ряде случаев накопление уремических токсинов связано не с тем, что страдает выделительная функция почки, а с тем, что накапливаются метаболиты, которые почка даже при относительно сохранной СКФ не в состоянии элиминировать

Вклад различных органов тканей в ИМТ и основной обмен


Концентрация уремических токсинов зависит от удельного веса и активности органов с высоким уровнем метаболизма, по мере нарастания ИМТ их удельный вес снижается, а значит можно ожидать и снижения концентрации уремических токсинов

Kidney International(2006) 70, 1832–1839

Жировая ткань

Мышечная ткань

Костная ткань

Органы с высоким уровнем метаболизма (сердце, мозг, печень, почки, селезенка и кишечник

SR Sarkaret al. Kidney International(2006) 70, 1832–1839

Кратность изменения уремических токсинов при ХБП 5 Д, ХБП 5 Д после колонэктомии по сравнению со здоровыми лицами


Адаптировано из Pavel A. Aronov и др. J Am Soc Nephrol 22: 1769–1776, 2011

Метаболиты, концентрация которых повышается после гемодиализа (диализные токсины?)


Eugene P. Rhee et al. J Am Soc Nephrol 21: 1041–1051, 2010

Во время диализа может активироваться ряд катаболических процессов, включающих гликолиз, липолиз, разрушение нуклеотидов

Выводы

  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса

Классификация и особенности элиминации


Перечень продуктов ретенции согласно данных 2003 г

Классификация

В основе физико-химические свойства сопряженные с механизмами удаления во время диализа, т.е. размер и способность связываться с белками:

  • Низкомолекулярные токсины (до 500 Да)
  • Среднемолекулярные токсины (больше 500 Да)
  • Токсины связанные с белком (размер разный)
  • Помимо этого следует выделить неорганические токсины: вода, калий, фосфор, натрий, кальций, водород

Низкомолекулярные токсины

Изменение концентрации малых молекул (RR) во время процедуры диализа зависит от: 1. Молекулярной массы 2. Концентрации вещества


Eloot and Torremans et al: Kidney International, Vol. 67 (2005), pp. 1566–1575

Изменение концентрации малых молекул (RR) во время процедуры диализа зависит от: 3. Объема распределения 4. Межтканевого клиренса


Eloot and Torremans et al: Kidney International, Vol. 67 (2005), pp. 1566–1575

Низкомолекулярные токсины и мочевина

  • Мочевина не является идеальной моделью для описания распределения и клиренса
  • Однако, понимая эти ограничения, процесс ее удаления во время диализа - «золотой стандарт» для определения дозы диализа и суждения о клиренсе других низкомолекулярных токсинов

Среднемолекулярные токсины

Сравнение проницаемости мембран разного типа (коэффициент просеивания)


I. Ledebo and P. J. Blankestijn NDT Plus (2010) 3: 8–16

Мембраны близкие по коэффициенту просеивания к гломерулярной момбране – должны быть идеальны для ГДФ*
На практике при использовании мембран, имеющих коэффициент просеивания для средних молекул близкий к гломерулярной мембране он быстро уменьшается (20 мин) для веществ с молекулярной массой больше 25000 Да
Rockel A, et. all Kidney Int30: 429– 432, 1986

Влияние диффузии и конвекции на клиренс веществ разной молекулярной массы: мочевины [60 Да], витамина В12 [1355 Да] и инулина [5000 Да] (пост-дилюция)


По мере увеличения молекулярной массы значение конвекционного транспорта увеличивается, поэтому эффективное удаление средних молекул основано на выборе метода лечения - ГДФ

Проблемы перехода от теории средних молекул к практике

Результаты доказательства пользы их элиминации не всегда очевидны, что м.б. связано:

  • Нечеткостью определения методик элиминации среднемолекулярных токсинов
  • Проблемы расчета дозы
  • Недостаточной элиминацией, в итоге их концентрация после лечения все равно выше, чем у здоровых (в 10 раз по β-2 микроглобулину)
  • Риск повышенного уровня может быть связан с высокой скоростью их генерации (например, как отражения активности воспаления), а элиминация тут не причем

Определение ГДФ группы EUDIAL (2013)

  • ГДФ – терапия очистки крови комбинирующая диффузионный и конвективный транспорт в которой используется хай-флюкс мембрана, характеризуемая коэффициентом ультрафильтрации больше 20 мл/час/мм рт ст на м2 и коэффициентом просеивания для β-2 микроглобулина больше 0,6.
  • Конвективный транспорт достигается эффективным объемом конвекции составляющим не менее 20% от общего объема крови, прошедшей очистку.
  • Соответствующий баланс жидкости поддерживается внешней инфузией стерильного апирогенноого раствора в кровоток пациента.

Токсины, связанные с белком

В условиях нормальной физиологии – секретируются

Токсины, связанные с белком: клиренс

  • Среди этих токсинов есть 2 фракции: связанная с белком и несвязанная
  • Если по молекулярному весу они относятся к веществам с малой молекулярной массой – то основной путь элиминации диффузия (вероятно за счет несвязанной с белком фракции)
  • Концентрация несвязанной с белком фракции мала
  • Возможно на клиренс во время диализа будет влиять скорость диссоциации с белком (можно ли на это повлиять?)
  • Повышение KoA диализатора и скорости диализата имеет положительное влияние на клиренс веществ связанных с белком.

Разные закономерности связи уремических токсинов с белками:


Sophie Liabeuf et al. Toxins 2011, 3, 911-919

Повышение клиренса низкомолекулярных токсинов, связанных с белком не сопровождается изменением клиренса мочевины


Цель исследования: доказать то, что несмотря на одинаковое снижение мочевины клиренс низкомолекулярных токсинов(п-крезол-сульфат, индоксил-сульфат), связанных с белком может быть разным в зависимости от заданных параметров диализа:
  • диализатор большой площади, поток диализата 800 мл/мин, скорость кровотока 270 мл/мин, время 8 часов
  • диализатор меньшей площади, поток диализата 300 мл/мин, скорость кровотока 350 мл/мин, время 8 часов

T.L. Sirich et al. Selectively increasing the clearance of protein-bound uremic solutes Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 1574–1579

Абсорбция на мембране из полиметилметакрилата


I. Aoike Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v13–v19

Мы понимаем, что воспроизвести все почечные механизмы элиминации уремических токсинов диализом невозможно


Методы удаления

Диализ

Конвекция

Абсорбция

Фармакологическая нейтрализация

Антиоксиданты

иАПФ

Снижение образования

Кальцимиметики

Вит. Д

Снижение всасывания

Кишечные адсорбены

Стимуляция почечных транспортеров

Статины

Остаточная функция почек

Возможности назначения кишечных абсорбентов - снижение концентрации индоксил сульфата и действие на органы мишени:


Повышение костного обмена на фоне адинамической костной болезни

Y. Iwasaki et al Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 2768–2774

Уменьшение степени кардиального фиброза

S. Lekawanvijit et al PLoS ONE 7(7): e41281

Стимуляция почечного транспортера SLCO4C1 статинами (kidney-specific organic anion transporting polypeptide - SLCO4C1, and functionally characterized it as a digoxin transporter).


Takafumi Toyohara et al. J Am Soc Nephrol 20: 2546–2555, 2009

На фоне назначения статинов крысам отмечалось повышение экспрессии мРНК SLCO4C1, снижение АД, повышение клиренса Транс-акониата и ADMA

Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы

Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса
  • Снижение СКФ, задержка уремических токсинов и их генерация не всегда тесно взаимосвязанные процессы
  • Образование уремических токсинов имеет индивидуальную вариабельность
  • С учетом разных механизмов повышения концентрации уремических токсинов методы их снижения не должны сводиться только к вопросу повышения их клиренса

ВЫВОДЫ

Нью-Йоркское общество  слабовидящих фотографов:

Seeing with Photography Collective 

Нью-Йоркское общество  слабовидящих фотографов:

Seeing with Photography Collective 

Нью-Йоркское общество  слабовидящих фотографов:

Seeing with Photography Collective 

Методы удаления

Диализ

Конвекция

Абсорбция

Фармакологическая нейтрализация

Антиоксиданты

иАПФ

Снижение образования

Кальцимиметики

Вит. Д

Снижение всасывания

Кишечные адсорбены

Стимуляция почечных транспортеров

Статины

Остаточная функция почек

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: наиболее перспективным направлением в лечении пациентов с 5 стадией ХБП является поиск путей снижения концентрации или нейтрализации уремических токсинов

Что такое хай-флюкс мембрана?

  • Традиционное определение ‘high-flux’ основано на гидравлической проницаемости.
  • Поскольку это не может быть эквивалентом для проницаемости средних молекул группа EUDIAL предложила добавить такую характеристику клиренса средних молекул как коэффициент просеивания для β-2 микроглобулина, который должен быть больше 0,6

Duranton F, et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J. Am. Soc. Nephrol. 2012.


An updated review of the existing knowledge regarding uremic toxins facilitates the design of experimental studies. We performed a literature search and found 621 articles about uremic toxicity published after a 2003 review of this topic. Eighty-seven records provided serum or blood measurements of one or more solutes in patients with CKD. These records described 32 previously known uremic toxins and 56 newly reported solutes. The articles most frequently reported concentrations of β2-microglobulin, indoxyl sulfate, homocysteine, uric acid, and parathyroid hormone. We found most solutes (59%) in only one report. Compared with previous results, more recent articles reported higher uremic concentrations of many solutes, including carboxymethyllysine, cystatin C, and parathyroid hormone. However, five solutes had uremic concentrations less than 10% of the originally reported values. Furthermore, the uremic concentrations of four solutes did not exceed their respective normal concentrations, although they had been previously described as uremic retention solutes. In summary, this review extends the classification of uremic retention solutes and their normal and uremic concentrations, and it should aid the design of experiments to study the biologic effects of these solutes in CKD.

Р

Среднемолекулярные токсины

  • Их элиминация основана на конвекции и использовании высокоэффективных мембран
  • Группа EUDIAL дает определение методики ГДФ, в котором указаны минимальные требования для эффективного объема конвекции и проницаемости мембраны (показатели подобраны эмпирическим путем)
  • There is mounting evidence to suggest that indoxyl sulfate, a protein-bound arylamine structurally related to PAH, may represent a uremic toxin. Indoxyl sulfate is produced by the action of colonic bacteria ( E. coli ) on dietary tryptophan to produce indole, which is absorbed and conjugated to yield indoxyl sulfate in the liver

Домашняя страница рабочей группы EUTox


Yasutoshi Akiyama et al Toxins 2012, 4, 1309-1322
перейти в каталог файлов
связь с админом