Главная страница
qrcode

Соматотропин. Влияние стг на обмен веществ 2 Механизм действия стг 4


НазваниеВлияние стг на обмен веществ 2 Механизм действия стг 4
АнкорСоматотропин.doc
Дата17.11.2017
Размер138 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаСоматотропин.doc
ТипРеферат
#36223
страница1 из 2
Каталог
  1   2

Содержание



Введение 2

Влияние СТГ на обмен веществ 2

Механизм действия СТГ 4

Регуляция секреции СТГ 4

Акромегалия и гигантизм 5

Заболевания, связанные с недостаточностью СТГ 6

Список литературы 9


Введение



Соматотропин (гормон роста). СТГ в форме очищенного белка был выделен в 1945 г. из щелочного экстракта бычьего гипофиза. СТГ человека представляет собой простую полипептидную цепочку, состоящую из 191 аминокислотного остатка с фенилаланином на обоих концах и двумя дисульфидными мостиками между цистеиновыми остатками в положениях 53-165 и 182-189; в положении 86 находится триптофан. Мол. м. гормона – 21500 кДа. Содержание гормона роста в одном гипофизе человека составляет 8-10 мг, в течение суток в гипофизе синтезируется 1-2 мг СТГ. Период полураспада гормона составляет около 21 мин, а скорость метаболического клиренса – 100-150 мл/мин•м2.
Около 90% секретируемого в гипофизе СТГ имеет мол. м. 22 кДа, а остальное количество приходится на гормон с мол. м. 20 кДа. В молекуле СТГ с мол. м. 20 кДа отсутствует участок полипептидной цепи, содержащий 15 аминокислот в положении 32-46. Кроме того, как в ткани гипофиза, так и в системном кровообращении выявляются в небольшом количестве и другие формы СТГ (“малый”, ”большой” и ”большой-большой” СТГ-димерная форма и в небольшом количестве три-, тетра- и пентамерная формы), что свидетельствует о гетерогенности гормона роста. Подтверждением гетерогенности СТГ является установленный факт, что некоторые кислые формы гормона имеют биологическую активность в несколько раз выше, чем чистая гипофизарная форма с мол. м. 22 кДа. Дополнительным подтверждением гетерогенности является разделение диабетогенной и ростовой активности в молекуле гормона роста и различное соотношение биологической/иммунологической активности в различных формах СТГ.
Ростовая активность гормона роста не связана с каким-то определенным фрагментом молекулы; очевидно, для ее проявления необходима полная молекула СТГ. Соматотропины различаются не только физико-химическими свойствами, но и видовой специфичностью. СТГ человека оказывается биологически активным при введении его различным животным, тогда как у человека активен только СТГ человека и приматов. Это касается как анаболической активности, так и влияния СТГ на другие виды обмена. Видовая специфичность связана не только с природой самого гормона, но и с чувствительностью эффекторного органа, т.е. рецепторов СТГ. Можно полагать, что в периферических рецепторах, взаимодействующих с гормоном, также имеются существенные межвидовые различия.

Влияние СТГ на обмен веществ



СТГ принимает участие в регуляции многих видов обмена веществ, но основное его действие направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма. Под влиянием гормона роста усиливается синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах, увеличивается общее количество РНК, синтез ДНК и общее число клеток, повышается активность орнитиндекарбоксилазы, которая контролирует синтез полиаминов (спермин, путресцин и др.) и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, ускоряется транспорт аминокислот внутрь клетки через клеточную мембрану, уменьшается катаболизм белка, что проявляется снижением уровня остаточного азота и мочевины в организме, положительным азотистым балансом. СТГ посредством стимуляции синтеза эпифизарного хряща оказывает влияние на рост в длину неполовозрелых животных. Кроме того, в связи с активацией периостального роста увеличивается ширина и толщина костей. Одновременно с этим под влиянием СТГ растут другие тканевые структуры организма, включая соединительную ткань, мышцы и внутренние органы (сердце, легкие, печень, почки, кишечник, поджелудочная железа, надпочечники и др.).
На жировой обмен СТГ оказывает преходящее (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие, что проявляется усилением процессов липогенеза. Однако в дальнейшем усиливаются процессы липолиза с повышением мобилизации жира из депо, что приводит к повышению в плазме крови свободных жирных кислот, а в случае недостаточности инсулина увеличивается содержание кетоновых тел в крови. Энергия, образующаяся при повышенном распаде жиров, используется на анаболические процессы в белковом обмене.
На углеводный обмен СТГ оказывает кратковременное (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие – повышаются поглощение и утилизация глюкозы жировыми клетками, что приводит к незначительному снижению содержания глюкозы в крови. При хроническом избытке СТГ использование глюкозы жировыми тканями и мышцами снижается, повышается глюконеогенез в печени. Кроме того, гормон роста стимулирует a- клетки поджелудочной железы, секретирующие глюкагон, и повышает активность ферментов, разрушающих инсулин. Компенсация диабетогенного действия СТГ осуществляется за счет повышения секреции инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией, которая при истощении резервных возможностей b-клеток поджелудочной железы может сменяться гипоинсулинемией, абсолютной инсулиновой недостаточностью и развитием сахарного диабета. Повышение резистентности к инсулину при избыточной секреции СТГ связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к уменьшению количества инсулиновых рецепторов.
Биологическая активность гормона роста объясняется не только последовательностью его аминокислот, но и структурой молекулы, которая является высококонсервативной у всех видов млекопитающих. Наличие третичной структуры в молекуле СТГ необходимо для проявления биологических и иммунологических свойств гормона. Функциональная карта СТГ включает 2 связывающих домена (лактогенный – домен А и ростовой – домен B) Центральная роль в домене А принадлежит иону цинка, а 4 a-спирали локализуются в домене В. Нативная форма СТГ с мол. м. 22 кДа обладает всем спектром биологических эффектов: ростовой активностью, стимулирует образование инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1), вызывает ретенцию азота, фосфатов, натрия, проявляет анаболическую активность во многих тканях, обладает антиинсулиновой (диабетогенной) и инсулиноподобной активностью. Гормон роста с мол. м. 20 кДа имеет значительно сниженную аффинность к комплексированию с рецепторами по сравнению с СТГ с мол. м. 22 кДа (по некоторым данным, его связывающая активность составляет всего 10%). Однако, несмотря на низкую аффинность, ростовая, лактогенная активность и способность стимулировать образование ИФР 1 у него остаются такими же, как у СТГ с мол. м. 22 кДа. Это объясняется его медленным метаболическим клиренсом и более длительным сохранением биологических свойств.
Периферическое действие СТГ начинается с комплексирования гормона с соответствующими рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней. Рецепторы к гормону роста выявлены в печени, жировой ткани, яичках, желтом теле, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках, лимфоцитах и тимоцитах. В связывании гормона с рецептором участвуют аминокислотные последовательности внеклеточных фрагментов молекулы рецептора. Исследования с использованием кристаллографии показали механизмы активирования рецептора в процессе его комплексирования с гормоном. При этом 2 молекулы внеклеточного рецепторного домена копмлексируются с одной молекулой гормона. Сначала гормон связывается с высокоаффинным местом и лишь только после того, как это связывающее место будет занято, наступает комплексирование молекулы гормона со вторым связывающим местом. Таким образом, для проявления полной биологической активности гормона требуется димеризация двух рецепторов. Мутация аминокислот в этих участках приводит к различной патологии роста. Период полураспада рецептора к СТГ составляет менее 1 ч. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает соответствующие конформационные изменения последнего и образование вторичных мессенджеров, которые участвуют в трансдукции гормонального сигнала. Несмотря на интенсивные исследования в этом направлении, имеются скудные данные о вторичных мессенджерах СТГ. Считается, что активирование гормоном рецептора к СТГ сопровождается повышением активности тирозинкиназы, активированием протеинкиназы C, фосфолипазы С и повышением уровня диацилглицерина и инозитол трифосфата. Гормон роста человека имеет высокую аффинность не только к собственному рецептору, но и к рецептору пролактина, чем он и отличается от СТГ животного происхождения.


Механизм действия СТГ



Тканевое действие СТГ опосредуется вторичной субстанцией, которая образуется в печени, других периферических тканях и, возможно, в почках. Долгое время это вещество называлось фактором сульфатирования (сульфатации), ”тимидин-фактором” или плазменным фактором роста. Этот фактор активирует включение сульфата в хрящи и глюкозаминогликаны, лейцина – в глюкозаминогликаны, пролина – в коллаген хряща, уридина – в РНК и тимидина – в ДНК. Было также показано увеличение под влиянием фактора сульфатирования синтеза белков в диафрагме крыс, в связи с чем был предложен другой термин – ”соматомедины”, которым обозначают все СТГ-зависимые факторы плазмы, опосредующие рост тканей. В свое время соматомедины подразделялись на соматомедин А, B и C. В последующие годы после идентификации и установления химической структуры оказалось, что в действительности имеются 2 соединения – инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (ИФР 1 и 2). Название обусловлено их структурой, которая напоминает структуру молекулы проинсулина.
Молекула ИФР 1 является простой полипептидной цепью, включающей 70 аминокислотных остатков, а ИФР 2 – 67 аминокислотных остатков. Концентрация ИФР 1 в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с содержанием СТГ в крови. Более того, содержание ИФР 1 в сыворотке крови является более чувствительным и более стабильным индексом, отражающим секрецию гормона роста в организме. Изменения уровня ИФР 1 в сыворотке наблюдаются параллельно с изменениями СТГ-связывающего белка, отражая скорость их продукции в печени. Таким образом, содержание ИФР 1 в сыворотке крови регулируется концентрацией СТГ и отражает соматотропную функцию гипофиза. Что касается ИФР 2, то его содержание в сыворотке крови на протяжении всей жизни подвержено незначительным колебаниям.
Оба фактора стимулируют включение тимидина в ДНК фибробластов и сульфата в хрящи, усиливают белковый синтез, увеличивают количество РНК и являются митогенами. Ростстимулирующее действие у них выражено в 50-100 раз сильнее по сравнению с таковым инсулина, однако специфическая метаболическая активность (влияние на обмен глюкозы) у них во столько же раз меньше, чем у инсулина, вследствие невысокой аффинности к этим факторам инсулиновых рецепторов.
Биологическое действие ИФР осуществляется через соответствующие рецепторы, расположенные в плазматической мембране клеток тканей-мишеней. Считается, что биологическое действие ИФР 2 опосредуется через рецептор ИФР 1 первого типа. Комплексирование ИФР 1 с рецептором приводит к конформационным изменениям трансмембранной части рецептора с последующей активацией тирозинкиназной активности и фосфорилированием белком, собственно ответственных за биологическое действие. Трансдукция гормонального сигнала у рецептора второго типа осуществляется через активирование G-белков рецептора. После комплексирования рецептора второго типа с ИФР происходит быстрая интернализация гормонорецепторного комплекса с последующей деградацией ИФР 2.
Исследования показали, что ИФР 2 стимулирует синтез гликогена, вхождение кальция в клетку и поглощение тимидина фибробластами.
Таким образом, гормон роста осуществляет биологическое действие через образование соматомединов (ИФР 1 и 2), которые образуются в печени и других периферических тканях и являются посредниками анаболического, ростового влияния СТГ. Последние осуществляют свое действие с помощью гормонального, паракринного или аутокринного механизмов.

  1   2

перейти в каталог файлов


связь с админом